Источники фармакокинетической вариабельности

Два пациента, получающие одинаковую дозу одного и того же препарата, могут достигать очень разных концентраций, поскольку процессы абсорбции, распределения, метаболизма и выведения различаются у разных людей и со временем. Понимание этих источников вариабельности объясняет, почему фиксированное дозирование является ненадежным для некоторых препаратов и почему измеренные концентрации могут предоставить дополнительную информацию.

Definition

Фармакокинетическая вариабельность — это различия в профиле «концентрация-время», достигаемые при заданной дозе, возникающие из межиндивидуальных и внутрииндивидуальных различий в абсорбции, распределении, метаболизме и выведении и суммируемые через вариации клиренса и объема распределения.

Scope

Эта тема охватывает детерминанты межиндивидуальной и внутрииндивидуальной вариабельности воздействия лекарственных средств: генетические различия в метаболизирующих ферментах и транспортерах, функции органов (особенно почек и печени), возраст и состав тела, лекарственные и пищевые взаимодействия, состояния заболеваний и приверженность лечению. Вариабельность рассматривается через клиренс и объем распределения — параметры, которые переводят дозу в концентрацию. Это концептуальный справочник, а не руководство по корректировке дозы для конкретного человека.

Core questions

• Какие физиологические и генетические факторы наиболее сильно изменяют клиренс и объем распределения?
• Как нарушение функции органов и возраст влияют на воздействие лекарственных средств?
• Когда вариабельность приводит к клинически значимым различиям в концентрации?
• Как лекарственные взаимодействия и заболевания изменяют обработку препарата пациентом со временем?

Key concepts

• Клиренс и объем распределения как параметры вариабельности
• Генетический полиморфизм ферментов и транспортеров
• Почечная и печеночная функции
• Возраст и состав тела
• Лекарственные и пищевые взаимодействия
• Влияние состояния заболевания на распределение
• Приверженность лечению и внутрииндивидуальная вариабельность

Key theories

Генетические детерминанты распределения лекарственных средств

Наследственные полиморфизмы в ферментах, метаболизирующих лекарства, и транспортерах создают воспроизводимые различия в клиренсе, приводя к узнаваемым фенотипам (например, медленные по сравнению с быстрыми метаболизаторами), которые частично объясняют, почему фиксированная доза приводит к вариабельному воздействию.

Mechanisms

Доза достигает системного кровотока посредством абсорбции (модифицированной лекарственной формой, кишечником и метаболизмом первого прохождения), распределяется в соответствии с составом тела и связыванием с белками (объем распределения) и выводится посредством метаболизма и экскреции (клиренс). Каждый этап варьируется у разных людей: генотип ферментов и транспортеров определяет метаболическую способность; почечная и печеночная функции определяют элиминацию; возраст и состав тела изменяют распределение; совместно вводимые препараты индуцируют или ингибируют одни и те же ферменты и транспортеры; а заболевание может изменять любой из этих факторов. Обзор Уилкинсона прослеживает, как генетические и экологические факторы сходятся в метаболизме, делая реакцию на лекарства вариабельной, а фармакогеномные исследования связывают специфические варианты с фенотипами распределения. Поскольку воздействие равно скорости дозы, деленной на клиренс в стационарном состоянии, вариабельность клиренса напрямую отображается на вариабельность концентрации.

Clinical relevance

Признание источников вариабельности объясняет, почему некоторые препараты требуют индивидуального дозирования и мониторинга и почему один и тот же режим может приводить к чрезмерному или недостаточному воздействию у разных пациентов. Эта статья описывает детерминанты вариабельного воздействия в качестве справочного материала; она не является основой для выбора или корректировки дозы для какого-либо отдельного человека.

Evidence & guidelines

Описательные обзоры в крупных журналах описывают основные источники вариабельности реакции на лекарства, связанные с метаболизмом, функцией органов, взаимодействиями и генетикой (Wilkinson, 2005), а фармакогеномные обзоры связывают специфические наследственные варианты с распределением (Roden et al., 2011). PK-PD модель объясняет, как эта вариабельность распространяется от концентрации к эффекту (Holford & Sheiner, 1981).

History

Клинические наблюдения идиосинкразических реакций на лекарства значительно предшествовали пониманию механизмов; область фармакогенетики возникла в середине XX века из таких случаев, как вариабельное ацетилирование изониазида и пролонгированный ответ на сукцинилхолин. В 1990-х и 2000-х годах молекулярная характеристика ферментов цитохрома P450, транспортеров и их полиморфизмов дала генетическое объяснение большей части межиндивидуальной вариабельности, интегрированное с давно признанными ролями функции органов, возраста и взаимодействий.

Debates

Какая часть вариабельной реакции на лекарства объясняется измеримыми факторами?

Генотип, функция органов, возраст и взаимодействия составляют важную, но неполную долю вариабельности, наблюдаемой на практике; остаточная необъяснимая вариабельность ограничивает степень, в которой воздействие может быть предсказано только по характеристикам пациента, что является частью обоснования для измерения концентраций.

Key figures

• Grant Wilkinson
• Dan Roden
• Malcolm Rowland
• Lewis Sheiner

Seminal works

• wilkinson-2005
• roden-2011

Frequently asked questions

Почему два пациента, получающие одинаковую дозу, достигают разных концентраций препарата?

Потому что они различаются в том, как они абсорбируют, распределяют, метаболизируют и выводят препарат. Различия в генотипе метаболизирующих ферментов, функции почек и печени, возрасте, составе тела, сопутствующих препаратах и заболеваниях — все это изменяет клиренс и объем распределения, а следовательно, и концентрацию, которую производит заданная доза.

Является ли фармакокинетическая вариабельность только генетической?

Нет. Генетика является одним из важных источников, но функция органов, возраст, состав тела, лекарственные и пищевые взаимодействия, состояние заболевания и приверженность лечению — все это вносит свой вклад, и некоторая вариабельность остается необъяснимой никаким измеренным фактором.