Лекарственная кардиотоксичность

Лекарственная кардиотоксичность — это повреждение сердца или его электрической активности, вызванное медикаментами. Она охватывает две широкие проблемы: структурное повреждение, ослабляющее сердечную мышцу, классически наблюдаемое при антрациклиновой химиотерапии и некоторых таргетных противоопухолевых препаратах, и электрофизиологические эффекты, такие как удлинение интервала QT, предрасполагающие к опасным аритмиям.

Definition

Лекарственная кардиотоксичность — это неблагоприятное повреждение сердца, обусловленное приемом лекарственного средства, включая структурное повреждение кардиомиоцитов, которое может нарушать функцию сердца, и электрофизиологические эффекты, такие как блокада сердечных ионных каналов, нарушающие ритм сердца.

Scope

Эта статья охватывает концепцию и основные категории лекарственного повреждения сердца, механизмы кардиомиопатии, вызванной антрациклинами и таргетной терапией, а также электрофизиологическую токсичность, лежащую в основе лекарственного удлинения интервала QT. Это справочно-образовательный обзор того, как понимается и изучается кардиотоксичность, а не клиническое руководство по профилактике, мониторингу или лечению.

Core questions

• Что отличает структурную (миокардиальную) кардиотоксичность от электрофизиологической (аритмической) кардиотоксичности?
• Как антрациклины повреждают кардиомиоциты на молекулярном уровне?
• Почему некоторые таргетные противоопухолевые препараты влияют на сердце?
• Как блокада сердечных ионных каналов приводит к удлинению интервала QT и риску аритмии?

Key concepts

• Структурная (миокардиальная) кардиотоксичность
• Антрациклин-индуцированная кардиомиопатия
• Повреждение, опосредованное топоизомеразой IIβ
• Окислительный стресс и митохондриальное повреждение
• Кардиотоксичность таргетной терапии
• Блокада калиевого канала hERG
• Удлинение интервала QT и torsades de pointes

Mechanisms

Структурная кардиотоксичность иллюстрируется антрациклинами (такими как доксорубицин), которые вызывают окислительный стресс и митохондриальное повреждение в кардиомиоцитах; исследования на животных моделях выявили топоизомеразу IIβ в кардиомиоцитах как ключевой медиатор доксорубицин-индуцированного повреждения сердца, связывая противоопухолевый механизм действия препарата с его кардиотоксичностью (Zhang et al., 2012; Vejpongsa & Yeh, 2013). Таргетные противоопухолевые препараты могут повреждать сердце, вмешиваясь в сигнальные пути, от которых зависят выживание и функция кардиомиоцитов (Moslehi, 2016). Электрофизиологическая кардиотоксичность возникает, когда препараты блокируют сердечные ионные каналы, в частности калиевый канал hERG, который регулирует реполяризацию; это удлиняет интервал QT и может спровоцировать полиморфную желудочковую аритмию типа «пируэт» (torsades de pointes) (Witchel, 2011).

Clinical relevance

Кардиотоксичность является важным аспектом в онкологии и в безопасности лекарственных средств в более широком смысле: она определяет, как концептуально контролируются функция сердца и сердечный ритм во время терапии, а риск удлинения интервала QT, связанный с hERG, является стандартной частью оценки кардиологической безопасности при разработке лекарств. Эта статья объясняет, как концептуализируется и изучается кардиотоксичность, и не является основой для индивидуального мониторинга, диагностики или принятия решений о лечении.

Epidemiology

Антрациклиновая кардиотоксичность является дозозависимой, риск возрастает при более высокой кумулятивной экспозиции, в то время как кардиотоксичность таргетных препаратов варьируется в зависимости от агента и пути (Vejpongsa & Yeh, 2013; Moslehi, 2016). Лекарственное удлинение интервала QT является важной причиной приобретенного синдрома удлиненного интервала QT и ведущей причиной ограничения или отзыва препаратов; величина риска зависит от препарата, дозы и факторов хозяина (Witchel, 2011).

History

Антрациклиновая кардиомиопатия была признана вскоре после того, как эти препараты начали применяться в онкологии, и стала моделью дозозависимой структурной кардиотоксичности, позднее уточненной идентификацией топоизомеразы IIβ как медиатора (Zhang et al., 2012). Отдельно, высокопрофильные аритмии от некардиологических препаратов, блокирующих канал hERG, стимулировали развитие области кардиологической фармакологии безопасности и регуляторное внимание к удлинению интервала QT (Witchel, 2011). Рост таргетных противоопухолевых препаратов впоследствии расширил сферу кардиоонкологии (Moslehi, 2016).

Debates

Можно ли отделить противоопухолевую эффективность от антрациклиновой кардиотоксичности?

Поскольку топоизомераза IIβ в кардиомиоцитах, по-видимому, играет центральную роль в антрациклин-индуцированном повреждении сердца, в то время как топоизомераза IIα участвует в противоопухолевом эффекте, вопрос о том, можно ли фармакологически разделить эти эффекты для сохранения эффективности при снижении кардиотоксичности, является актуальным.

Key figures

• Edward T. H. Yeh
• Javid J. Moslehi
• Harry J. Witchel

Seminal works

• zhang2012
• witchel2011

Frequently asked questions

Каковы два основных типа лекарственной кардиотоксичности?

Один тип — это структурное повреждение сердечной мышцы, которое может ослабить сердце, как это наблюдается при антрациклиновой химиотерапии. Другой — электрофизиологическая токсичность, при которой лекарства нарушают электрическую активность сердца, например, удлиняя интервал QT и повышая риск опасных аритмий.

Почему многие препараты необходимо тестировать на удлинение интервала QT?

Широкий спектр препаратов может блокировать калиевый канал hERG, который контролирует реполяризацию сердца. Его блокада удлиняет интервал QT, что может спровоцировать серьезную аритмию, поэтому электрическая безопасность сердца регулярно оценивается на этапе разработки лекарств.