Органоспецифическая токсичность

Многие лекарственные средства вызывают повреждения, поражая определенные органы — наиболее заметно печень и почки, но также сердце, нервную систему и другие. Органоспецифическая токсичность изучается посредством механизмов, с помощью которых циркулирующее лекарственное средство или его метаболиты повреждают определенные ткани, почему эти органы подвергаются преимущественному воздействию и как распознается возникающее повреждение. Печень и почки играют центральную роль из-за их участия в метаболизме и выведении лекарственных средств.

Definition

Органоспецифическая токсичность — это лекарственно-индуцированное повреждение, которое концентрируется в одном или нескольких специфических органах или тканях, возникающее, когда лекарственное средство или его метаболиты нарушают клеточную функцию в этих мишенях посредством таких механизмов, как образование реактивных метаболитов, митохондриальное повреждение, окислительный стресс или фармакологическое накопление.

Scope

Тема охватывает токсичность для органов-мишеней в фармакологии, с акцентом на лекарственно-индуцированное поражение печени и нефротоксичность, а также с упоминанием кардиотоксичности и других паттернов. Описываются механизмы — реактивные метаболиты, митохондриальное повреждение, окислительный стресс и накопление — и различие между внутренней (дозозависимой) и идиосинкразической травмой. Это образовательный справочник, а не клиническое руководство.

Core questions

• Почему печень и почки особенно уязвимы к токсическому действию лекарственных средств?
• Чем внутренняя (предсказуемая) токсичность отличается от идиосинкразической токсичности?
• Какие клеточные механизмы лежат в основе лекарственно-индуцированного поражения печени и почек?
• Как выявляется органоспецифическая токсичность и как она приписывается лекарственному средству?

Key concepts

• Гепатотоксичность / лекарственно-индуцированное поражение печени (DILI)
• Нефротоксичность
• Кардиотоксичность
• Внутренняя (дозозависимая) токсичность
• Идиосинкразическая токсичность
• Реактивные метаболиты
• Митохондриальное повреждение и окислительный стресс
• Воздействие на орган-мишень и накопление

Mechanisms

Токсичность для органов отражает как то, почему ткань подвергается воздействию, так и то, как она повреждается. Печень получает лекарственные средства при первом прохождении из кишечника и генерирует реактивные метаболиты во время биотрансформации, которые могут истощать защитные молекулы, такие как глутатион, связывать клеточные белки, повреждать митохондрии и вызывать окислительный стресс и гибель клеток; повреждение может быть внутренним и дозозависимым или идиосинкразическим и редким (Yuan & Kaplowitz, 2013). Почки концентрируют и выводят лекарственные средства и подвергаются воздействию высоких люминальных и интерстициальных концентраций лекарственных средств, что предрасполагает их к тубулярной токсичности, окислительному повреждению и кристаллическому или обструктивному повреждению (Wu & Huang, 2018). В разных органах различие между внутренней и идиосинкразической токсичностью параллельно рамкам типа А / типа В для побочных реакций (Edwards & Aronson, 2000).

Clinical relevance

Лекарственно-индуцированное поражение печени является ведущей причиной острой печеночной недостаточности и отзыва лекарственных средств с рынка, а нефротоксичность часто способствует развитию госпитальной почечной недостаточности. Понимание того, какие органы находятся в группе риска и по какому механизму, является частью оценки доказательств и фармаконадзора. Эта статья объясняет эти механизмы в качестве справочного материала и не содержит инструкций по мониторингу или лечению.

Epidemiology

Частота органоспецифической токсичности сильно варьируется в зависимости от лекарственного средства: внутренние гепатотоксины, такие как парацетамол в передозировке, вызывают предсказуемое, дозозависимое повреждение, тогда как идиосинкразическое лекарственно-индуцированное поражение печени встречается редко при каждом воздействии, но, суммированное по многим лекарственным средствам, является основной причиной серьезного поражения печени (Yuan & Kaplowitz, 2013). Нефротоксичность аналогичным образом зависит от лекарственного средства и контекста (Wu & Huang, 2018).

Evidence & guidelines

Механистическое понимание получено из токсикологических и гепатологических/нефрологических обзоров (Yuan & Kaplowitz, 2013; Wu & Huang, 2018), в то время как отнесение повреждения к лекарственному средству основывается на методах оценки причинности и фармаконадзоре, а не на одном диагностическом тесте. Внутренние/идиосинкразические и Тип А/Тип В рамки обеспечивают концептуальную основу (Edwards & Aronson, 2000).

History

Признание того, что конкретные органы являются предпочтительными мишенями лекарственной токсичности, росло вместе с фармакологией и токсикологией двадцатого века, и гепатотоксичность парацетамола стала определяющей моделью повреждения, опосредованного реактивными метаболитами и зависящего от глутатиона. Лекарственно-индуцированное поражение печени неоднократно приводило к отзывам после выхода на рынок, что обострило внимание к прогнозированию на основе механизмов (Yuan & Kaplowitz, 2013). Исследования нефротоксичности параллельно этому сосредоточились на тубулярной обработке и биомаркерах (Wu & Huang, 2018).

Debates

Можно ли предсказать идиосинкразическую органоспецифическую токсичность до ее возникновения?

Внутренняя, дозозависимая токсичность воспроизводима и предсказуема, но идиосинкразическое повреждение встречается редко, зависит от хозяина и плохо выявляется стандартными доклиническими испытаниями, поэтому вопрос о том, можно ли и как его предвидеть, остается активным в науке о безопасности лекарственных средств.

Key figures

• Neil Kaplowitz
• Lily Yuan
• Hartmut Jaeschke
• I. Ralph Edwards
• Jeffrey K. Aronson

Seminal works

• yuan-kaplowitz-2013
• wu-2018

Frequently asked questions

Почему печень и почки являются органами, наиболее часто повреждаемыми лекарственными средствами?

Печень является основным местом метаболизма лекарственных средств и первой подвергается воздействию лекарственных средств и их реактивных метаболитов, в то время как почки фильтруют и концентрируют лекарственные средства для выведения и, таким образом, сталкиваются с высокими местными концентрациями. Обе функции ставят эти органы на передний план воздействия лекарственных средств.

В чем разница между внутренней и идиосинкразической токсичностью?

Внутренняя токсичность является дозозависимой, воспроизводимой и предсказуемой по отношению к лекарственному средству — как при передозировке парацетамола, — тогда как идиосинкразическая токсичность встречается редко, в значительной степени не зависит от дозы, зависит от факторов хозяина и ее трудно предвидеть.