Лекарственно-индуцированная гепатотоксичность

Лекарственно-индуцированная гепатотоксичность, или лекарственное поражение печени (ЛПП), — это повреждение печени, вызванное лекарственными препаратами, фитопрепаратами или пищевыми добавками. Поскольку печень является основным местом метаболизма лекарств в организме, она часто становится мишенью токсического воздействия, и ЛПП является одной из основных причин, по которой лекарства не одобряются или отзываются после выхода на рынок.

Definition

Лекарственно-индуцированная гепатотоксичность — это повреждение печени, обусловленное лекарственным средством или его метаболитами, варьирующееся от бессимптомного повышения уровня печеночных ферментов до острого гепатита, холестаза и острой печеночной недостаточности. Она классифицируется как внутренняя (intrinsic), когда является дозозависимой и предсказуемой, или как идиосинкразическая (idiosyncratic), когда является редкой и зависит от особенностей организма хозяина.

Scope

Эта статья охватывает концепцию и классификацию ЛПП, различие между внутренним (дозозависимым) и идиосинкразическим повреждением, основные механизмы гепатоцеллюлярного повреждения и используемые для его описания паттерны повреждения. Это справочно-образовательный обзор того, как понимается и изучается ЛПП, а не клиническое руководство по диагностике или лечению.

Core questions

• Что отличает внутреннее лекарственное поражение печени от идиосинкразического?
• Какими механизмами лекарства и их метаболиты повреждают гепатоциты?
• Какие паттерны повреждения (гепатоцеллюлярный, холестатический, смешанный) признаны?
• Почему некоторые люди восприимчивы к идиосинкразическому ЛПП, тогда как большинство нет?

Key concepts

• Внутренняя (дозозависимая) гепатотоксичность
• Идиосинкразическая гепатотоксичность
• Образование реактивных метаболитов и ковалентное связывание
• Митохондриальная дисфункция
• Гепатоцеллюлярный, холестатический и смешанный паттерны повреждения
• Генетическая и HLA-ассоциированная восприимчивость
• Острая печеночная недостаточность

Mechanisms

Многие лекарства преобразуются в печени в химически активные метаболиты, которые истощают защитные молекулы, такие как глутатион, и ковалентно связываются с клеточными белками, что приводит к окислительному стрессу и митохондриальной дисфункции (Tujios & Fontana, 2011). Внутренние гепатотоксины, классическим примером которых является передозировка парацетамола, вызывают предсказуемое, дозозависимое повреждение по этим путям, в то время как идиосинкразическое ЛПП встречается редко, в значительной степени не зависит от дозы и определяется факторами хозяина. Адаптивные иммунные механизмы способствуют развитию многих идиосинкразических случаев, а генетические вариации, особенно в аллелях человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) и ферментах, метаболизирующих лекарства, помогают объяснить, почему поражаются только некоторые подвергшиеся воздействию люди (Russmann et al., 2010; Uetrecht, 2019). Повреждение обычно описывается по паттерну: гепатоцеллюлярный, холестатический или смешанный, на основе относительного повышения уровня печеночных ферментов (Lee, 2003).

Clinical relevance

ЛПП является центральной проблемой в разработке лекарств и фармаконадзоре, поскольку его трудно предсказать, оно может быть тяжелым и является частой причиной острой печеночной недостаточности, связанной с лекарственными средствами. Описанные здесь паттерны и механизмы определяют, как повреждение печени распознается и приписывается лекарствам в системах надзора. Эта статья объясняет, как концептуализируется и изучается ЛПП, и не является основой для индивидуального мониторинга, диагностики или принятия решений о лечении.

Epidemiology

Идиосинкразическое ЛПП встречается редко в расчете на одно назначение, но в совокупности является одной из наиболее частых причин острой печеночной недостаточности, приписываемой лекарствам, и основной причиной отзыва лекарств. Парацетамол является частой причиной внутреннего, дозозависимого гепатотоксического действия. Оценки заболеваемости варьируются в зависимости от популяции, используемых определений и метода наблюдения, и многие случаи легкого повышения ферментов разрешаются без прогрессирования (Lee, 2003).

History

Признание того, что лекарства могут повреждать печень, развивалось на протяжении клинической фармакологии двадцатого века и было подкреплено опытом передозировки парацетамола и постмаркетинговой гепатотоксичности, которая повлекла за собой регуляторные меры. Механистические и фармакогенетические исследования затем переосмыслили идиосинкразическое ЛПП вокруг реактивных метаболитов, митохондриального повреждения и иммунной восприимчивости, связанной с HLA (Tujios & Fontana, 2011; Russmann et al., 2010).

Debates

Насколько предсказуемо идиосинкразическое ЛПП до выхода на рынок?

Поскольку идиосинкразическое повреждение встречается редко и зависит от особенностей организма хозяина, оно часто не выявляется в дорегистрационных испытаниях; вопрос о том, насколько скрининг реактивных метаболитов, ассоциации с HLA и другие биомаркеры могут предсказать риск заранее, остается открытым.

Key figures

• William M. Lee
• Robert J. Fontana
• Jack Uetrecht
• Gerd A. Kullak-Ublick

Seminal works

• lee2003
• tujios2011

Frequently asked questions

В чем разница между внутренним и идиосинкразическим лекарственным поражением печени?

Внутреннее повреждение является дозозависимым и предсказуемым, классическим примером является передозировка парацетамола, и оно, как правило, поражает большинство людей при достаточном воздействии. Идиосинкразическое повреждение встречается редко, в значительной степени не зависит от дозы и зависит от специфических для хозяина факторов, таких как генетика и иммунный ответ.

Почему печень так часто становится мишенью лекарственной токсичности?

Печень является основным местом метаболизма лекарств, поэтому она подвергается воздействию высоких концентраций лекарств и реактивных метаболитов, образующихся при их расщеплении, которые могут повреждать клетки печени.