Органосистемная токсичность и механизмы

Органосистемная токсичность — это исследование того, как лекарства и их метаболиты повреждают определенные органы и ткани. Она объединяет основные синдромы поражения органов-мишеней, встречающиеся в фармаконадзоре, такие как печень, почки, сердце и иммунная система, и задается вопросом не только о том, какие лекарства вредят каким органам, но и почему: каковы клеточные и молекулярные механизмы, которые превращают химическое воздействие в измеримое повреждение.

Definition

Органосистемная токсичность относится к нежелательным лекарственным эффектам, которые проявляются в виде повреждения определенного органа или физиологической системы, а ее механистическое изучение представляет собой анализ биохимических, клеточных и иммунологических путей, посредством которых лекарство или его метаболиты вызывают это повреждение.

Scope

Эта область знакомит читателя с основными органоспецифическими токсичностями, имеющими отношение к безопасности лекарственных средств, и с механистическими основами, которые их объясняют, включая дозозависимое (внутреннее) по сравнению с идиосинкразическим повреждением, образование реактивных метаболитов, митохондриальный и окислительный стресс, а также иммуноопосредованные реакции. Это справочно-образовательный обзор, который ссылается на подробные тематические статьи по гепатотоксичности, нефротоксичности, кардиотоксичности, а также иммуноопосредованной токсичности и токсичности, связанной с реактивными метаболитами. Он не является клиническим руководством.

Sub-topics

• Лекарственная кардиотоксичность
• Лекарственно-индуцированная гепатотоксичность
• Нефротоксичность, вызванная лекарственными средствами
• Иммуноопосредованная токсичность и токсичность, вызванная реактивными метаболитами

Core questions

• Какие органы являются частыми мишенями лекарственно-индуцированных повреждений, и почему некоторые органы особенно уязвимы?
• Что отличает внутреннюю, дозопредсказуемую токсичность от идиосинкразической, зависящей от хозяина токсичности?
• Как реактивные метаболиты, митохондриальная дисфункция и окислительный стресс приводят к гибели клеток?
• Когда иммунная система превращает химическое воздействие в клинически значимое повреждение органов?

Key concepts

• Токсичность для органов-мишеней
• Внутренняя (дозозависимая) по сравнению с идиосинкразической токсичностью
• Образование реактивных метаболитов и биоактивация
• Митохондриальная дисфункция и окислительный стресс
• Иммуноопосредованное повреждение
• Восприимчивость и факторы хозяина

Mechanisms

Несколько повторяющихся механизмов проявляются во всех органных системах. Многие лекарства биоактивируются метаболизирующими ферментами в химически реактивные метаболиты, которые ковалентно связываются с клеточными белками и нуклеиновыми кислотами, что является процессом, вовлеченным как в прямую цитотоксичность, так и в последующие иммунные реакции (Williams & Park, 2002). Повреждение митохондрий, окислительный стресс и нарушение клеточных транспортеров являются общими конечными путями к гибели клеток, в то время как иммунная система может усиливать или инициировать повреждение, когда реактивные метаболиты образуют аддукты лекарство-белок, распознаваемые как чужеродные (Uetrecht, 2019). Почему поражается данный орган, зависит от таких факторов, как место концентрации лекарства, ферменты, с которыми оно взаимодействует, и регенеративная и антиоксидантная способность ткани; почки, например, подвергаются воздействию высоких концентраций лекарств через фильтрацию и канальцевый транспорт (Perazella, 2012).

Clinical relevance

Понимание органоспецифических механизмов лежит в основе того, как регулирующие органы и клиницисты отслеживают, распознают и приписывают лекарственно-индуцированные повреждения органов. Эта концепция объясняет, почему определенные лабораторные тесты отслеживают определенные органы и почему некоторые токсичности предсказуемы, в то время как другие редки и зависят от хозяина. Эта статья описывает, как концептуализируется и изучается лекарственно-индуцированное повреждение органов; она не является основой для индивидуальной диагностики, мониторинга или принятия решений о лечении.

Epidemiology

Среди основных органов-мишеней дозозависимые токсичности, как правило, более распространены и предсказуемы, тогда как идиосинкразические реакции редки, но являются основной причиной отзыва лекарств с рынка после их выпуска и острого повреждения таких органов, как печень. Относительный вклад каждого органа и механизма варьируется в зависимости от класса лекарств, подвергшейся воздействию популяции и системы надзора, и подробно описан в отдельных тематических статьях.

History

Осведомленность об органоспецифической токсичности лекарств росла на протяжении фармакологии двадцатого века и обострилась благодаря громким случаям повреждений после выхода препаратов на рынок, что стимулировало развитие фармаконадзора. Механистическая токсикология затем переосмыслила многие из этих синдромов вокруг образования реактивных метаболитов, митохондриального повреждения и иммунного распознавания, сместив акцент с каталогизации того, какие лекарства вредят каким органам, на объяснение задействованных путей (Williams & Park, 2002; Uetrecht, 2019).

Debates

Насколько центральную роль играют реактивные метаболиты в идиосинкразической органной токсичности?

Образование реактивных метаболитов тесно связано со многими идиосинкразическими токсичностями, но поскольку большинство подвергшихся воздействию людей переносят одни и те же лекарства, степень, в которой биоактивация является необходимой или достаточной, по сравнению с необходимостью дополнительных иммунных факторов и факторов хозяина, остается предметом дискуссий.

Key figures

• B. Kevin Park
• Jack Uetrecht
• Mark A. Perazella

Seminal works

• williams2002
• uetrecht2019

Frequently asked questions

В чем разница между внутренней и идиосинкразической органной токсичностью?

Внутренняя токсичность дозозависима и в целом предсказуема по свойствам лекарства, поэтому она, как правило, поражает большинство людей при достаточно высоком воздействии. Идиосинкразическая токсичность редка, в значительной степени не зависит от дозы и зависит от специфических для хозяина факторов, что затрудняет ее предвидение.

Почему некоторые органы чаще повреждаются лекарствами, чем другие?

Органы, которые получают высокие концентрации лекарств, осуществляют обширный метаболизм лекарств или имеют ограниченную способность к детоксикации и восстановлению, такие как печень и почки, являются частыми мишенями, хотя сердце и иммунная система также являются важными местами повреждения.