Вариации числа копий и дозировка генов

Геномы различаются не только отдельными нуклеотидами, но и количеством копий сегментов, которые они содержат. Вариации числа копий (ВЧК) — делеции и дупликации участков ДНК, часто охватывающие целые гены — изменяют дозировку генов, то есть количество функциональных копий гена. Поскольку количество генного продукта может быть так же важно, как и его последовательность, изменения дозировки являются важной осью вариабельности генома и развития заболеваний.

Definition

Вариация числа копий — это приобретение (дупликация) или потеря (делеция) сегментов ДНК, в результате чего количество копий различается между геномами; дозировка генов — это количество функциональных копий гена, которое влияет на количество производимого им продукта.

Scope

Эта тема охватывает вариации числа копий как структурное изменение генома и связанное с ним понятие дозировки генов, включая методы обнаружения ВЧК и причины, по которым чувствительность к дозировке делает некоторые гены уязвимыми к изменениям числа копий. Это справочный и образовательный материал, описывающий общие ассоциации с заболеваниями, а не клинические рекомендации.

Core questions

• Что такое вариант числа копий и чем он отличается от точечной мутации?
• Как изменение числа копий гена влияет на дозировку гена и фенотип?
• Какие гены чувствительны к изменениям дозировки?
• Как обнаруживаются варианты числа копий по всему геному?

Key concepts

• Вариации числа копий (ВЧК)
• Делеция и дупликация
• Дозировка генов
• Чувствительность к дозировке (гаплонедостаточность и триплочувствительность)
• Структурные вариации
• Полиморфизм числа копий
• Геномные расстройства

Mechanisms

ВЧК возникает, когда сегмент ДНК дуплицируется или удаляется, обычно посредством рекомбинации между схожими последовательностями, так что геном содержит большее или меньшее количество копий генов в этом сегменте. Изменение числа копий изменяет дозировку генов: при меньшем количестве копий клетка может производить слишком мало продукта (актуально, когда одной рабочей копии недостаточно, т.е. чувствительность к дозировке), а при избыточном количестве — слишком много. Для генов, чувствительных к дозировке, эти количественные сдвиги могут быть достаточными для изменения фенотипа, даже если кодирующая последовательность гена остается неизменной. ВЧК идентифицируются по всему геному путем сравнения глубины или интенсивности последовательности в разных геномах для обнаружения регионов, присутствующих в аномальном количестве.

Clinical relevance

Варианты числа копий способствуют развитию ряда геномных расстройств, и оценка того, перекрывает ли делеция или дупликация ген, чувствительный к дозировке, является частью интерпретации структурных вариаций. Эта тема описывает структурные концепции и концепции дозировки, лежащие в основе такой интерпретации, для справки и образования; она не является основой для индивидуальной диагностики или лечения.

Epidemiology

Исследования геномов человека показывают, что вариации числа копий распространены: каждый геном содержит множество ВЧК, и в совокупности они составляют значительную долю пар оснований, которые различаются между индивидуумами — сравнимую или превышающую однонуклеотидные различия в общем количестве затронутых последовательностей — что делает вариации дозировки широко распространенной особенностью нормального генетического разнообразия человека.

Evidence & guidelines

Признание того, что полиморфизм числа копий широко распространен в здоровых геномах, произошло благодаря исследованиям на основе микрочипов, а методы обнаружения и генотипирования структурных вариаций, включая ВЧК, были систематизированы в эпоху секвенирования; они обеспечивают эталонную основу для измерения и интерпретации числа копий.

History

До начала 2000-х годов генетическая вариабельность рассматривалась в основном с точки зрения однонуклеотидных изменений. Затем исследования на микрочипах показали, что крупные дупликации и делеции распространены даже среди здоровых людей, что установило вариации числа копий как основной класс вариаций генома; последующее секвенирование уточнило их обнаружение и связало специфические изменения дозировки с геномными расстройствами.

Key figures

• Jonathan Sebat
• Michael Wigler
• Evan Eichler

Seminal works

• sebat-2004
• alkan-2011

Frequently asked questions

Чем вариант числа копий отличается от однобуквенной мутации?

Точечная мутация изменяет одно основание в гене, тогда как вариант числа копий дуплицирует или удаляет целый участок ДНК, изменяя количество присутствующих копий одного или нескольких генов, а не изменяя одну позицию.

Почему важно количество копий гена?

Для генов, чувствительных к дозировке, важно количество производимого продукта; слишком малое количество копий может привести к недостатку, а избыточное количество копий — к избытку, поэтому изменение дозировки гена может повлиять на фенотип, даже если последовательность каждой копии нормальна.