Анализ и интерпретация генетических мутаций
Анализ и интерпретация генетических мутаций — это область молекулярной патологии, занимающаяся выявлением изменений в последовательности и дозировке ДНК, а затем определением значения этих изменений — является ли вариант патогенным, доброкачественным или неопределенного значения, а также является ли он унаследованным или приобретенным. Эта область связывает технические результаты секвенирования и геномных анализов со структурированным, основанным на доказательствах суждением о биологической и клинической значимости.
Definition
Анализ и интерпретация генетических мутаций — это систематическое выявление и основанная на доказательствах классификация вариантов последовательности и структуры ДНК, присваивающая каждому варианту категорию значимости (например, патогенный, вероятно патогенный, неопределенный, вероятно доброкачественный, доброкачественный) с использованием популяционных, вычислительных, функциональных данных и данных о сегрегации.
Scope
Данная область ориентирует читателя в основных проблемах интерпретации: как варианты классифицируются по стандартизированным схемам, как механизм (потеря или усиление функции) формирует интерпретацию, как обрабатываются крупные изменения числа копий и структурные изменения, как оцениваются варианты в сплайсинговых и регуляторных областях, и как соматические (приобретенные) варианты отличаются от герминальных (наследуемых). Это справочный обзор; подробные сведения содержатся в соответствующих тематических статьях.
Sub-topics
Core questions
- Какие типы изменений ДНК существуют и как они обнаруживаются и описываются стандартизированным способом?
- Как устанавливается клиническая или биологическая значимость варианта на основе сходящихся линий доказательств?
- Как молекулярный механизм варианта влияет на его интерпретацию?
- Как различаются наследуемые (герминальные) и приобретенные (соматические) варианты, и почему это различие имеет значение?
Key concepts
- Вариант последовательности
- Классификация патогенности
- Вариант неопределенного значения
- Потеря функции и усиление функции
- Вариации числа копий и структурные вариации
- Соматическое против герминального происхождения
- Оценка вариантов на основе доказательств
Mechanisms
Интерпретация осуществляется путем сбора множественных, частично независимых линий доказательств о варианте и их объединения в категорию. Базы данных популяционной частоты показывают, является ли вариант слишком распространенным, чтобы вызывать редкое заболевание; вычислительные предикторы оценивают влияние на белок или сплайсинг; функциональные исследования экспериментально проверяют последствия; а семейная сегрегация связывает вариант с фенотипом. Рамки ACMG/AMP для герминальных вариантов и AMP/ASCO/CAP для соматических вариантов формализуют, как эти данные взвешиваются для окончательной классификации. Механизм имеет значение на всех этапах: сдвиг рамки считывания в гене, который действует через гаплонедостаточность, интерпретируется иначе, чем миссенс-изменение в онкогене, которое действует через активацию, как это суммировано в обзорах по приоритизации вариантов и раковым геномам.
Clinical relevance
Интерпретация вариантов лежит в основе большей части геномной медицины, от диагностики менделевских заболеваний до характеристики опухолей, и критическое чтение отчетов об интерпретации является частью лабораторной и клинической практики. Эта область описывает, как обосновывается и сообщается значимость; она объясняет логику классификационных схем и не является заменой индивидуального генетического консультирования или решений о лечении.
Evidence & guidelines
Практика основывается на двух консенсусных схемах: стандартах ACMG/AMP 2015 года для герминальных вариантов последовательности (Richards et al., 2015) и стандартах AMP/ASCO/CAP 2017 года для соматических вариантов при раке (Li et al., 2017). Методологические обзоры описывают, как вычислительные и популяционные данные используются для приоритизации вариантов (Eilbeck et al., 2017), а обзоры ландшафтов раковых геномов формируют соматическую сторону интерпретации (Vogelstein et al., 2013).
History
Интерпретация вариантов развивалась по мере того, как секвенирование масштабировалось от отдельных генов до экзомов и геномов. Ранние ад-хок суждения уступили место структурированным критериям, консолидированным для герминальных вариантов в руководстве ACMG/AMP 2015 года и, для рака, в руководстве AMP/ASCO/CAP 2017 года; крупные популяционные базы данных и вычислительные предикторы постепенно укрепляли доказательную базу для этих схем.
Related topics
Seminal works
- richards-2015
- li-2017
- vogelstein-2013
Frequently asked questions
- Что означает интерпретация генетического варианта?
- Это означает объединение доказательств — популяционной частоты, вычислительного прогноза, функциональных данных и характера наследования — для определения того, является ли изменение ДНК вероятной причиной заболевания, безвредным или пока не может быть классифицировано.
- Почему так много вариантов помечаются как «неопределенного значения»?
- Когда имеющиеся доказательства недостаточны или противоречивы, классификационные схемы намеренно относят вариант к неопределенной категории, а не объявляют его патогенным или доброкачественным; переклассификация может произойти по мере накопления дополнительных доказательств.