Генетическая изменчивость и типы мутаций
Генетическая изменчивость — это исходный материал наследственности и заболеваний: различия в последовательности ДНК между индивидуумами, которые варьируются от изменения одного основания до приобретения или потери целых сегментов хромосом. Эта область рассматривает основные типы мутаций по механизму и масштабу, от точечных мутаций до структурных изменений и изменений числа копий, а также условные обозначения, используемые для их клинического описания и интерпретации.
Definition
Мутация — это наследуемое изменение нуклеотидной последовательности генома; типы мутаций — это категории таких изменений, определяемые их молекулярным механизмом (например, замещение основания, вставка/делеция, перестройка) и их масштабом (одиночный нуклеотид, экзон, ген, сегмент хромосомы).
Scope
Эта область ориентирует читателя на то, как классифицируются и именуются изменения последовательности ДНК, организуя свои темы по молекулярному масштабу и последствиям: точечные мутации и миссенс-варианты; нонсенс-мутации и мутации со сдвигом рамки считывания; мутации сайта сплайсинга; хромосомные структурные вариации; и вариации числа копий. Она рассматривает их как референсные концепции в медицинской генетике и стандарты (номенклатура HGVS, интерпретация ACMG/AMP), используемые для их описания, а не как руководство по клиническому ведению.
Sub-topics
Key concepts
- Точечная мутация (замещение)
- Вставка и делеция (индел)
- Рамка считывания и сдвиг рамки считывания
- Кодирующее против некодирующего изменения
- Структурная вариация
- Вариация числа копий
- De novo против унаследованного варианта
- Патогенность и классификация вариантов (ACMG/AMP)
- Номенклатура вариантов последовательности HGVS
Mechanisms
Мутации возникают в результате ошибок в репликации и репарации ДНК, рекомбинации и воздействия мутагенов. Они группируются по масштабу: мелкомасштабные изменения последовательности (замещения одного основания и небольшие вставки или делеции) изменяют или сдвигают кодоны и могут изменять, укорачивать или отменять белок; изменения сайта сплайсинга нарушают сигналы, определяющие границы экзонов; и крупномасштабные структурные изменения (делеции, дупликации, инверсии, транслокации) и вариации числа копий реорганизуют или изменяют дозировку более крупных геномных сегментов. Интерпретация того, является ли данный вариант доброкачественным или вызывающим заболевание, основывается на стандартизированных рамках, таких как критерии ACMG/AMP, в то время как последовательное описание опирается на номенклатуру HGVS.
Clinical relevance
Тип мутации определяет, как вариант исследуется и сообщается в клинической генетике: малые варианты последовательности, структурные перестройки и изменения числа копий обнаруживаются различными методами и оцениваются по различным интерпретационным критериям. Понимание этих категорий способствует критическому прочтению отчетов о генетических тестах и литературы; эта область описывает, как классифицируется и именуется изменчивость, и не является основой для индивидуальных диагностических или лечебных решений.
Evidence & guidelines
Последовательное описание вариантов соответствует рекомендациям HGVS (den Dunnen et al., 2016), а клиническая интерпретация вариантов последовательности широко руководствуется консенсусными рамками ACMG/AMP (Richards et al., 2015), которые оценивают доказательства по пяти категориям от доброкачественных до патогенных.
Related topics
Seminal works
- richards-2015
- dendunnen-2016
- feuk-2006
Frequently asked questions
- Как классифицируются типы мутаций?
- В первую очередь по молекулярному механизму и масштабу: замещения одного основания (включая миссенс и нонсенс), небольшие вставки и делеции (которые могут вызывать сдвиги рамки считывания), изменения сайта сплайсинга, более крупные структурные перестройки и вариации числа копий, которые изменяют дозировку геномных сегментов.
- В чем разница между вариантом и мутацией?
- Оба термина относятся к различию от референсной последовательности. Современная практика часто предпочитает нейтральный термин «вариант» для любого такого различия и оставляет клиническую значимость (от доброкачественной до патогенной) для отдельного, основанного на доказательствах этапа классификации, такого как рамки ACMG/AMP.