Реконструирование хроматина и модификации гистонов

Эукариотическая ДНК намотана на гистоновые белки с образованием нуклеосом и упакована в хроматин, поэтому доступ к генам сам по себе является регулируемым процессом. Комплексы ремоделирования хроматина перемещают или удаляют нуклеосомы, в то время как химические модификации гистоновых хвостов помечают области для активации или репрессии, совместно контролируя, какие гены может считывать транскрипционная машина.

Definition

Реконструирование хроматина и модификация гистонов — это процессы, которые изменяют структуру и доступность нуклеосомной ДНК — путем перемещения нуклеосом или химической модификации гистоновых хвостов — для регуляции транскрипции и других ДНК-зависимых процессов.

Scope

Эта тема охватывает нуклеосому как повторяющуюся единицу хроматина, АТФ-зависимое ремоделирование хроматина, основные ковалентные модификации гистонов (ацетилирование, метилирование, фосфорилирование, убиквитинирование) и ферменты, которые их «записывают», «считывают» и «стирают», а также гипотезу о том, что комбинации меток образуют регуляторный код. Это механистическая молекулярная тема, а не клиническое руководство.

Core questions

• Как упаковка ДНК в нуклеосомы ограничивает или разрешает транскрипцию?
• Как клетки делают специфические гены доступными, не изменяя последовательность ДНК?
• Что сигнализируют отдельные модификации гистонов и как они интерпретируются?
• Как устанавливаются, считываются и передаются состояния хроматина?

Key concepts

• Нуклеосома и гистоновый октамер
• Эухроматин и гетерохроматин
• АТФ-зависимые комплексы ремоделирования хроматина
• Ацетилирование, метилирование, фосфорилирование, убиквитинирование гистонов
• «Писатели», «считыватели» и «ластик» гистоновых меток
• Варианты гистонов
• Эпигенетическое наследование состояний хроматина

Key theories

Гипотеза гистонового кода

Йенувайн и Аллис предположили, что различные комбинации модификаций гистонов образуют код, считываемый эффекторными белками, который определяет последующие состояния хроматина и транскрипционные результаты, выходящие за рамки основной последовательности ДНК.

Mechanisms

ДНК намотана вокруг октамера коровых гистонов, образуя нуклеосому, высокоразрешенная структура которой показывает, как гистоновые хвосты выступают для модификации. Два широких механизма регулируют доступность. АТФ-зависимые комплексы ремоделирования используют энергию гидролиза АТФ для скольжения, вытеснения или реструктуризации нуклеосом, открывая или закрывая регуляторную ДНК. Параллельно ферменты добавляют или удаляют ковалентные метки на гистоновых хвостах: ацетилирование лизинов гистонацетилтрансферазами обычно ослабляет хроматин и связано с активной транскрипцией, в то время как метилирование может сигнализировать как об активации, так и о репрессии в зависимости от остатка и контекста. Эти метки устанавливаются ферментами-«писателями», распознаются «считывающими» модулями на эффекторных белках и удаляются ферментами-«ластиками», а их комбинации интерпретируются для установления транскрипционных состояний. Поскольку некоторые метки могут быть восстановлены после репликации, состояния хроматина могут передаваться через клеточное деление.

Clinical relevance

Ферменты, модифицирующие хроматин, часто изменяются при раке и нарушениях развития, а биология хроматина обеспечивает основу для понимания эпигенетической регуляции в науках о здоровье. Данная статья описывает механизмы в образовательных целях и не является основанием для индивидуальной диагностики или лечения.

History

Нуклеосомная модель хроматина была установлена в 1970-х годах, а ее атомная структура была расшифрована Лугером и коллегами в 1997 году. Признание того, что модификации гистоновых хвостов несут регуляторную информацию, привело Йенувайна и Аллиса к формулированию гипотезы гистонового кода в 2001 году, а последующие обзоры Кузаридеса, а также Баннистера и Кузаридеса каталогизировали модификации и ферменты-«писатели», «считыватели» и «ластики», которые на них действуют.

Debates

Является ли «гистоновый код» истинным кодом или гибким языком сигнализации?

Остается спорным вопрос, представляют ли модификации гистонов строгий комбинаторный код с фиксированными значениями или более контекстно-зависимую и вероятностную сигнальную систему; обзоры подчеркивают, что одна и та же метка может иметь разные последствия в разных условиях.

Key figures

• C. David Allis
• Thomas Jenuwein
• Tony Kouzarides
• Karolin Luger

Seminal works

• luger-1997
• jenuwein-allis-2001
• kouzarides-2007

Frequently asked questions

В чем разница между ремоделированием хроматина и модификацией гистонов?

Ремоделирование хроматина физически перемещает или реструктурирует нуклеосомы с использованием АТФ-зависимых комплексов, тогда как модификация гистонов добавляет или удаляет химические метки на гистоновых хвостах; оба процесса изменяют доступность ДНК для транскрипции.

Всегда ли ацетилирование гистонов активирует гены?

Ацетилирование в целом связано с открытым, транскрипционно активным хроматином, но точный эффект любой модификации зависит от затронутого остатка и окружающей комбинации меток.