Энхансеры, сайленсеры и дистальная регуляция

Эукариотические гены контролируются не только прилегающими к ним промоторами, но и дистальными регуляторными элементами ДНК — энхансерами, которые усиливают транскрипцию, и сайленсерами, которые ее подавляют. Эти элементы могут действовать на больших геномных расстояниях. Связываясь с факторами транскрипции и физически образуя петли с целевыми промоторами, эти элементы интегрируют сигналы, определяющие, когда и где экспрессируется ген.

Definition

Энхансеры и сайленсеры — это цис-регуляторные элементы ДНК, которые, соответственно, увеличивают или уменьшают транскрипцию целевых генов на расстоянии и в значительной степени независимо от их положения или ориентации, связывая регуляторные белки и контактируя с промотором посредством образования хроматиновых петель.

Scope

Эта тема охватывает определяющие свойства энхансеров и сайленсеров, независимость активности энхансеров от положения и ориентации, механизм образования петель, посредством которого дистальные элементы контактируют с промоторами, концепцию суперэнхансеров в генах, определяющих клеточную идентичность, и роль изоляторов в разграничении регуляторных доменов. Это механистическая молекулярная тема, а не клиническое руководство.

Core questions

• Как регуляторный элемент может контролировать ген, расположенный далеко на хромосоме?
• Что отличает энхансер от промотора, а энхансер от сайленсера?
• Как достигается и ограничивается правильное спаривание энхансер-промотор?
• Почему некоторые гены контролируются кластерами энхансеров (суперэнхансерами)?

Key concepts

• Энхансеры и сайленсеры
• Действие, независимое от положения и ориентации
• Сайты связывания факторов транскрипции
• Образование петель энхансер-промотор
• Суперэнхансеры
• Изоляторы и топологические границы
• Тканеспецифическая регуляция генов

Key theories

Активация путем рекрутирования через образование петель

Считается, что дистальные энхансеры действуют путем связывания факторов транскрипции, которые рекрутируют коактиваторы и транскрипционный аппарат к промотору, приближаясь к нему за счет образования хроматиновых петель, распространяя принцип рекрутирования на дистальный контроль.

Mechanisms

Энхансеры представляют собой участки ДНК, содержащие кластеры сайтов связывания для факторов транскрипции; после связывания эти факторы рекрутируют комплексы коактиваторов и модификаторы хроматина, и энхансер приводится в физический контакт со своим целевым промотором посредством образования петли из промежуточного хроматина. Это образование петель объясняет, как элемент может действовать на протяжении десятков или сотен килобаз и в значительной степени независимо от его ориентации. Сайленсеры действуют аналогично, но рекрутируют репрессорные факторы. Некоторые гены, определяющие клеточную идентичность, регулируются плотно занятыми кластерами энхансеров, называемыми суперэнхансерами, которые связаны с очень высоким уровнем транскрипции и чувствительностью к возмущениям. Изоляторные элементы и границы топологических доменов ограничивают, какие энхансеры могут достигать каких промоторов, помогая предотвратить ненадлежащую активацию соседних генов. Геномное картирование связывания факторов и хроматиновых меток теперь позволяет предсказывать энхансеры по всему геному.

Clinical relevance

Варианты и перестройки, затрагивающие энхансеры и сайленсеры, могут приводить к нарушению регуляции генов и способствовать развитию нарушений развития и рака, а биология суперэнхансеров дает представление о том, как поддерживаются программы клеточной идентичности. Эта запись является образовательной информацией и не является основанием для индивидуальных диагностических или лечебных решений.

History

Энхансеры были впервые определены в начале 1980-х годов как вирусные и клеточные последовательности, которые усиливали транскрипцию независимо от положения или ориентации. Концепция активации путем рекрутирования и демонстрация образования хроматиновых петель установили, как дистальные элементы достигают промоторов; обзоры Bulger и Groudine (2011) и Shlyueva и коллег (2014) синтезировали свойства энхансеров и их геномную идентификацию, а Hnisz и коллеги (2013) представили концепцию суперэнхансеров для генов клеточной идентичности и заболеваний.

Debates

Являются ли «суперэнхансеры» отдельным функциональным классом или количественной крайностью?

Обсуждается, представляют ли суперэнхансеры качественно отличную регуляторную сущность или просто высокозанятый конец континуума обычных энхансеров, что имеет значение для того, как следует измерять и интерпретировать активность энхансеров.

Key figures

• Mark Ptashne
• Mark Groudine
• Richard Young
• Alexander Stark

Seminal works

• bulger-groudine-2011
• hnisz-2013
• shlyueva-2014

Frequently asked questions

Как энхансер может регулировать ген, который находится далеко на ДНК?

Хроматин между энхансером и его целевым промотором образует петлю, сближая их физически, так что факторы, связанные с энхансером, могут действовать на промотор.

В чем разница между энхансером и промотором?

Промотор — это сайт, где начинается транскрипция, непосредственно выше по течению от гена; энхансер — это дистальный элемент, который увеличивает транскрипцию с промотора и может действовать на больших расстояниях и в любой ориентации.