Регуляция и контроль экспрессии генов

Регуляция экспрессии генов — это совокупность механизмов, посредством которых клетка контролирует, когда, где и в каком количестве производится генный продукт. Хотя почти каждая клетка организма содержит один и тот же геном, регуляция определяет, какие гены транскрибируются в РНК и транслируются в белок в любой момент времени, позволяя одному геному генерировать множество типов клеток и реагировать на изменяющиеся условия.

Definition

Регуляция экспрессии генов включает молекулярные процессы, которые управляют скоростью превращения генетической информации в функциональные генные продукты, действуя на уровнях транскрипции, процессинга и стабильности РНК, трансляции, а также модификации и оборота белков.

Scope

Эта область ориентирует читателя на основные уровни контроля экспрессии генов: транскрипционный контроль у прокариот (оперонная модель), контроль на уровне хроматина посредством ремоделирования нуклеосом и модификации гистонов, дистальная регуляция энхансерами и сайленсерами, трансляционный контроль и стабильность матричной РНК, а также посттранскрипционная и посттрансляционная регуляция. Это концептуальная карта данной подобласти, а не протокол или клиническое руководство.

Sub-topics

• Реконструирование хроматина и модификации гистонов
• Энхансеры, сайленсеры и дистальная регуляция
• Оперонная модель и регуляция генов у прокариот
• Посттранскрипционный и посттрансляционный контроль
• Трансляционный контроль и стабильность мРНК

Core questions

• На каком этапе — транскрипции, процессинга РНК, трансляции или оборота белка — преимущественно контролируется данный ген?
• Как клетки с идентичным геномом экспрессируют разные наборы генов?
• Как регуляторные сигналы из окружающей среды или из программ развития достигают генов, которые они контролируют?
• Как регуляторные состояния наследуются при делении клеток (эпигенетическая память)?

Key concepts

• Уровни регуляции: транскрипционный, посттранскрипционный, трансляционный, посттрансляционный
• Цис-регуляторные элементы и транс-действующие факторы
• Индуцибельная против конститутивной экспрессии
• Комбинаторный контроль
• Эпигенетическое наследование состояний экспрессии
• Дифференциальная экспрессия генов и клеточная идентичность

Key theories

Оперонная модель координированного транскрипционного контроля

Жакоб и Моно предположили, что кластеры бактериальных генов транскрибируются вместе как единое целое, активность которого регулируется регуляторными белками, связывающимися с операторной ДНК, что заложило основополагающую логику индуцибельного и репрессибельного контроля генов.

Регуляция путем рекрутирования

Пташне и Ганн утверждали, что активация часто работает путем привлечения транскрипционного аппарата или комплексов, модифицирующих хроматин, к гену через белок-белковые контакты, что является объединяющим принципом, охватывающим прокариотическую и эукариотическую регуляцию.

Mechanisms

Контроль может осуществляться на каждом этапе от ДНК до функционального белка. У бактерий регуляция преимущественно осуществляется транскрипционными переключателями, в которых репрессоры и активаторы считывают операторные и промоторные последовательности, что отражено в оперонной модели. У эукариот та же ДНК упакована в хроматин, поэтому доступ к генам сам по себе регулируется позиционированием нуклеосом и модификацией гистонов; дистальные энхансерные и сайленсерные элементы затем модулируют транскрипцию на больших расстояниях путем образования петель с промоторами и привлечения коактиваторов. После синтеза транскрипта его судьба дополнительно контролируется посредством процессинга, стабильности матричной РНК и эффективности ее трансляции, в то время как конечный белковый продукт может быть активирован, перемещен или деградирован путем посттрансляционной модификации. Эти уровни действуют в комбинации, так что стационарное количество любого генного продукта отражает совокупность многих регуляторных решений.

Clinical relevance

Дерегулированная экспрессия генов лежит в основе многих патологических процессов, и изучение регуляции генов предоставляет концептуальный аппарат, используемый в молекулярной медицине для описания того, как генотип приводит к фенотипу. Эта область описывает механизмы и то, как организованы знания; это образовательная информация, а не основа для индивидуальной диагностики или лечения.

History

Современное изучение регуляции генов началось с бактериальной генетики в середине XX века, кульминацией чего стала оперонная модель Жакоба и Моно 1961 года. Открытие структуры хроматина и модификации гистонов, дистальных энхансеров, а также посттранскрипционного и трансляционного контроля постепенно расширило картину до эукариот, в то время как принцип регуляции путем рекрутирования обеспечил объединяющую механистическую тему.

Key figures

• François Jacob
• Jacques Monod
• Mark Ptashne

Seminal works

• jacob-monod-1961
• ptashne-1997

Frequently asked questions

Почему регуляция генов необходима, если каждая клетка имеет одни и те же гены?

Потому что один и тот же геном должен производить множество различных типов клеток и реагировать на изменяющиеся условия; регуляция определяет, какие гены экспрессируются и на каком уровне в каждом контексте.

На каких стадиях может контролироваться экспрессия генов?

На стадии транскрипции, во время процессинга РНК и стабильности матричной РНК, на стадии трансляции, а также посредством посттрансляционной модификации и деградации белкового продукта.