Хроматин и эпигенетическая регуляция

Как ДНК, упакованная с гистонами в хроматин, и химические метки на ней контролируют доступность генов и передают регуляторные состояния дочерним клеткам.

Definition

Хроматин — это комплекс ДНК с гистоновыми и негистоновыми белками, который упаковывает геном; эпигенетическая регуляция — это контроль активности генов посредством модификаций хроматина и метилирования ДНК, которые могут передаваться через клеточное деление без изменения последовательности ДНК.

Scope

Эта тема охватывает структуру хроматина и его роль в регуляции: нуклеосомы и упаковка более высокого порядка, модификации и варианты гистонов, ремоделирование хроматина, метилирование ДНК и концепция эпигенетического наследования. В ней рассматривается, как состояние хроматина регулирует экспрессию генов; факторы, специфичные для последовательности, которые рекрутируют эти активности, рассматриваются в разделе «Эукариотический транскрипционный контроль».

Core questions

• Как ДНК упаковывается в нуклеосомы и хроматин более высокого порядка?
• Как модификации и варианты гистонов влияют на экспрессию генов?
• Что делает метилирование ДНК и как оно поддерживается?
• Что делает регуляторное состояние эпигенетически наследуемым?

Key theories

Нуклеосома как регуляторная единица генома

ДНК оборачивается вокруг гистоновых октамеров, образуя нуклеосомы, а позиционирование и модификация нуклеосом определяют, насколько доступна нижележащая ДНК для транскрипционного аппарата.

Наследуемые состояния хроматина

Паттерны модификации гистонов и метилирования ДНК могут копироваться во время репликации, позволяя клетке передавать активное или сайленсированное состояние экспрессии генов своим потомкам без изменения последовательности ДНК.

Mechanisms

ДНК оборачивается вокруг гистоновых октамеров, образуя нуклеосомы, которые сворачиваются в более компактные волокна. Ферменты добавляют или удаляют химические метки на гистоновых хвостах, а АТФ-зависимые ремоделлеры сдвигают или удаляют нуклеосомы, что в совокупности делает локальную ДНК более или менее доступной. ДНК-метилтрансферазы добавляют метильные группы к цитозинам, что часто связано с сайленсингом генов, а поддерживающее метилирование копирует эти метки после репликации. Белки-считыватели распознают специфические метки и рекрутируют дальнейшие активности, поэтому комбинации модификаций определяют активный, подготовленный или сайленсированный хроматин, который может сохраняться на протяжении делений.

Clinical relevance

Аберрантное метилирование ДНК и модификации гистонов являются отличительными признаками рака и нарушений импринтинга, а ферменты, модифицирующие хроматин, являются мишенями эпигенетической терапии; представлено как значимость, а не как клиническое руководство.

History

Нуклеосомная модель появилась в 1970-х годах, а последующее открытие ферментов, модифицирующих гистоны, ремоделлеров хроматина и регуляторной роли метилирования ДНК утвердило эпигенетический контроль как основной уровень регуляции генов в современной молекулярной биологии.

Key figures

• Roger Kornberg
• C. David Allis

Seminal works

• alberts2014
• watson2013

Frequently asked questions

Что означает «эпигенетический»?

Это относится к наследуемым изменениям в активности генов, вызванным метками хроматина или метилированием ДНК, а не изменениями в самой последовательности ДНК.

Как хроматин влияет на экспрессию гена?

Плотно упакованный или репрессивно помеченный хроматин делает ДНК недоступной и гены неактивными, в то время как открытый, активирующий хроматин позволяет транскрипционному аппарату достигать и экспрессировать ген.