Хроматин и эпигенетическое наследование

Химические метки на ДНК и на гистоновых белках, которые её упаковывают, определяют, доступен ли ген или замолчан, и поскольку эти метки могут копироваться при делении клетки, они позволяют наследовать состояния экспрессии без изменения последовательности ДНК.

Definition

Эпигенетическое наследование на основе хроматина — это передача состояний экспрессии генов посредством метилирования ДНК и модификаций гистонов, которые изменяют доступность хроматина и копируются во время деления клетки, без каких-либо изменений в последовательности ДНК.

Scope

Эта тема охватывает метилирование ДНК и его роль в стабильном сайленсинге, ковалентную модификацию гистоновых хвостов и результирующий открытый или закрытый хроматин, АТФ-зависимое ремоделирование хроматина, распространение состояний хроматина через репликацию ДНК и концепцию эпигенетического наследования через клеточные и организменные поколения. Она рассматривает наследуемую регуляцию на основе хроматина; специфический для последовательности и РНК-опосредованный контроль рассматриваются в смежных темах.

Core questions

• Как метилирование ДНК подавляет гены и остаётся стабильным при репликации?
• Как модификации гистонов открывают или закрывают хроматин для контроля доступа к генам?
• Как комплексы ремоделирования хроматина перемещают нуклеосомы?
• Как копируются состояния хроматина, чтобы паттерны экспрессии генов наследовались?

Key concepts

• Метилирование ДНК и сайленсинг генов
• Модификации гистонов и гистоновый код
• Открытый эухроматин против закрытого гетерохроматина
• АТФ-зависимое ремоделирование хроматина
• Наследуемость состояний хроматина

Mechanisms

Метильные группы, добавленные к цитозинам, и различные химические метки на гистоновых хвостах рекрутируют белки, которые либо компактизируют хроматин в молчащий гетерохроматин, либо сохраняют его открытым и активным; ремоделирующие комплексы сдвигают или удаляют нуклеосомы, чтобы обнажить регуляторные последовательности, а ферменты поддержания восстанавливают метилирование и гистоновые метки на вновь реплицированной ДНК, чтобы состояние сохранялось в дочерних клетках.

Clinical relevance

Аберрантное метилирование ДНК и модификация гистонов являются отличительными признаками рака и некоторых синдромов развития, эпигенетические метки служат биомаркерами, а препараты, нацеленные на метилирование и гистон-модифицирующие ферменты, используются в онкологии; данная область представлена здесь для понимания, а не для клинического руководства.

History

Уоддингтон ввёл термин «эпигенетика» в 1940-х годах для описания того, как генотип порождает фенотип; молекулярная эра началась с признания метилирования ДНК в качестве метки сайленсинга и ускорилась с открытием гистон-модифицирующих ферментов около 2000 года, установив хроматин как наследуемый уровень регуляции.

Debates

Трансгенерационное эпигенетическое наследование у млекопитающих

Вопрос о том, могут ли эпигенетические метки передаваться через поколения у млекопитающих, влияя на фенотипы потомства, остаётся спорным, поскольку большинство меток сбрасываются в зародышевой линии, и чёткие доказательства у человека ограничены, хотя такое наследование хорошо задокументировано у растений и некоторых животных.

Key figures

• Conrad Waddington
• C. David Allis
• Adrian Bird

Seminal works

• allis2007

Frequently asked questions

Как экспрессия генов может наследоваться без изменения ДНК?

Метки, такие как метилирование ДНК и модификации гистонов, располагаются поверх ДНК и её упаковочных белков; специализированные ферменты копируют эти метки на новую ДНК после репликации, так что дочерние клетки наследуют то же самое включённое или выключенное состояние каждого гена.

В чём разница между эухроматином и гетерохроматином?

Эухроматин рыхло упакован и обычно доступен для транскрипционного аппарата, поэтому его гены могут экспрессироваться, тогда как гетерохроматин плотно упакован и обычно подавлен; эпигенетические метки помогают определить, какие области принимают какое состояние.