Ацетилирование гистонов

Ацетилирование гистонов — это присоединение ацетильной группы к остаткам лизина в гистоновых белках, главным образом на их N-концевых хвостах. Оно широко ассоциируется с открытым, транскрипционно активным хроматином: нейтрализуя положительный заряд лизина, оно ослабляет контакты гистон-ДНК и создает сайты связывания для белков-ридеров, которые активируют транскрипцию.

Definition

Ацетилирование гистонов — это обратимое, ферментативно катализируемое присоединение ацетильной группы к эпсилон-аминогруппе остатков лизина на гистонах, что обычно приводит к расслаблению хроматина и способствует транскрипции; удаляется гистоновыми деацетилазами.

Scope

Статья охватывает химию и локализацию ацетилирования лизина гистонов, ферменты-«писатели» и «ластики» (ацетилтрансферазы и деацетилазы), модули-«ридеры», которые распознают метку, и ее общую связь с активным хроматином. Она носит справочно-образовательный характер и не охватывает терапевтические дозировки или индивидуализированное лечение.

Core questions

• Как ацетилирование лизина изменяет взаимодействие гистон-ДНК и компактизацию хроматина?
• Какие ферменты добавляют и удаляют метку, и какие модули ее считывают?
• Почему ацетилирование гистонов широко ассоциируется с активной транскрипцией?
• Как регулируется баланс между ацетилированием и деацетилированием?

Key concepts

• Ацетилирование лизина
• Гистоновые ацетилтрансферазы («писатели»)
• Гистоновые деацетилазы («ластик»)
• Бромдоменные «ридеры»
• Нейтрализация заряда и расслабление хроматина
• Активный хроматин, связанный с ацетилированием

Mechanisms

Ацетильные группы переносятся от ацетил-КоА к эпсилон-аминогруппе специфических лизинов на гистоновых хвостах гистоновыми ацетилтрансферазами («писателями»). Ацетилирование нейтрализует положительный заряд лизина, ослабляя электростатическое притяжение между гистонами и отрицательно заряженным остовом ДНК и тем самым ослабляя упаковку нуклеосом. Ацетил-лизины также распознаются бромдомен-содержащими белками-«ридерами», которые рекрутируют транскрипционный и ремоделирующий аппарат. Метка удаляется гистоновыми деацетилазами («ластиками»), которые восстанавливают положительный заряд и способствуют компактизации. Динамический баланс активности ацетилтрансфераз и деацетилаз определяет локальную доступность хроматина и транскрипционную компетентность.

Clinical relevance

Ферменты ацетилирования гистонов изучаются как регуляторы экспрессии генов и как мишени для лекарственных препаратов в исследовательских условиях, а нарушение баланса ацетилирования описывается при различных заболеваниях. Эта статья представляет собой описательную справочную информацию для понимания метки и не является основой для принятия индивидуальных решений о лечении.

Evidence & guidelines

Связь ацетилирования гистонов с транскрипционно-пермиссивным хроматином, организация «писатель-ластик-ридер» и распознавание ацетил-лизина бромдоменами хорошо установлены в обзорах Шахбазяна и Грюнштейна, Сето и Йошиды, а также Фудзисавы и Филиппакопулоса. Сайт-специфические функциональные последствия варьируются в зависимости от остатка и контекста и остаются активной областью картирования.

History

Связь между ацетилированием гистонов и транскрипционной активностью была предложена в 1960-х годах, но область резко продвинулась в 1990-х годах, когда гистоновые ацетилтрансферазы и деацетилазы были идентифицированы как ферменты, которые, соответственно, активируют и подавляют транскрипцию. Последующая характеристика бромдоменов как «ридеров» ацетил-лизина завершила картину «писатель-ридер-ластик» для этой метки.

Key figures

• Michael Grunstein
• C. David Allis
• Edward Seto
• Tony Kouzarides
• Panagis Filippakopoulos

Seminal works

• shahbazian-grunstein-2007
• seto-yoshida-2014
• kouzarides-2007

Frequently asked questions

Почему ацетилирование гистонов, как правило, активирует транскрипцию?

Ацетилирование нейтрализует положительный заряд на гистоновых лизинах, ослабляя связь гистон-ДНК и открывая хроматин, а также рекрутирует бромдоменные белки-«ридеры», которые привлекают активирующий аппарат.

Что удаляет ацетилирование гистонов?

Гистоновые деацетилазы (HDAC) удаляют ацетильные группы, восстанавливая положительный заряд лизина и способствуя компактизации хроматина и репрессии транскрипции.