Метилирование ДНК и модификации гистонов

Метилирование ДНК и модификации гистонов — это две наиболее хорошо изученные системы ковалентной эпигенетической маркировки. Воздействуя на саму ДНК и на гистоновые белки, вокруг которых обернута ДНК, они помогают устанавливать паттерны экспрессии генов, которые наследуются при делении клеток без изменения основной последовательности ДНК. Эта область объединяет химические метки, ферменты, которые их устанавливают и удаляют, а также белки, которые их интерпретируют.

Definition

Метилирование ДНК и модификации гистонов — это ковалентные, ферментативно обратимые химические изменения в основаниях ДНК и гистоновых белках, которые модулируют структуру хроматина и транскрипцию генов, не изменяя последовательность ДНК, и которые вместе составляют основной уровень эпигенетической регуляции.

Scope

Эта область ориентирует читателя на ковалентные метки на хроматине: метилирование цитозина в ДНК, а также ацетилирование, метилирование и связанные модификации гистоновых хвостов. Она представляет семейства ферментов, которые устанавливают, интерпретируют и обращают эти метки, а также то, как две системы механистически связаны. Детальное рассмотрение каждой метки и класса ферментов делегировано тематическим статьям; сама область является ориентирующим обзором и не является клиническим руководством.

Sub-topics

• Метилирование ДНК
• ДНК-метилтрансферазы и TET-ферменты
• Ацетилирование гистонов
• Метилирование гистонов
• Ферменты, считывающие и стирающие эпигенетические метки

Core questions

• Как ковалентные метки на ДНК и гистонах влияют на транскрипцию гена?
• Какие семейства ферментов устанавливают, считывают и удаляют эти метки, и как направляется их активность?
• Как механистически связаны системы метилирования ДНК и модификации гистонов?
• Как эти метки распространяются при репликации ДНК, обеспечивая эпигенетическую память?

Key concepts

• Ковалентные метки хроматина
• 5-метилцитозин
• Модификации гистоновых хвостов
• «Писатели», «читатели» и «ластик»
• Взаимодействие между метилированием ДНК и гистоновыми метками
• Наследуемые состояния экспрессии генов
• Гетерохроматин и эухроматин

Key theories

Гипотеза гистонового кода

Предполагается, что различные комбинации модификаций гистонов образуют «код», который считывается эффекторными белками для определения состояний хроматина и результатов транскрипции, расширяя информационную емкость генома за пределы последовательности ДНК.

Эпигенетическая память через ковалентные метки

Паттерны метилирования ДНК, распространяемые поддерживающими метилтрансферазами после репликации, обеспечивают механизм, с помощью которого состояния экспрессии генов запоминаются в поколениях клеток.

Mechanisms

На хроматин воздействуют два взаимодействующих уровня. На первом уровне метильные группы добавляются к цитозиновым основаниям в ДНК, преимущественно в динуклеотидах CpG, что может привлекать репрессорные комплексы и стабилизировать транскрипционное сайленсинг. На втором уровне N-концевые хвосты гистонов модифицируются ацетильными, метильными и другими группами, которые изменяют компактизацию хроматина и создают сайты связывания для эффекторных белков. Эти два уровня связаны: метилированная ДНК и специфические гистоновые метки привлекают механизмы друг друга, усиливая репрессивные или пермиссивные состояния. Метки устанавливаются ферментами-«писателями», распознаются модулями-«читателями» и удаляются ферментами-«ластиками», что делает систему динамичной и обратимой.

Clinical relevance

Ковалентные эпигенетические метки изменяются при многих заболеваниях, и их понимание лежит в основе интерпретации эпигенетических и эпигеномных исследований в области здравоохранения. Эта область описывает, как метки и их ферменты организованы в качестве справочника для дальнейшего изучения; она носит описательный характер и не является основой для индивидуальной диагностики или принятия решений о лечении.

Evidence & guidelines

Эта область синтезирует фундаментальную и обзорную литературу по биологии хроматина. Связь систем метилирования ДНК и модификации гистонов, а также их роль в наследуемой регуляции генов хорошо установлены в молекулярной биологии, хотя конкретные присвоения «метка-функция» продолжают уточняться по мере развития методов полногеномного картирования.

History

Признание того, что метилирование ДНК может нести наследуемую регуляторную информацию, появилось в 1970-х и 1980-х годах, и синтез Бёрда сформулировал это как основу для эпигенетической памяти. Параллельно открытие того, что гистоновые хвосты обширно и обратимо модифицируются, кристаллизованное «языком ковалентных модификаций гистонов» Штраля и Аллиса, установило вторую основную систему меток. Эти две линии сошлись в интегрированное представление о ковалентной маркировке хроматина в течение следующих двух десятилетий.

Key figures

• C. David Allis
• Thomas Jenuwein
• Adrian Bird
• Tony Kouzarides
• Howard Cedar

Seminal works

• bird-2002
• strahl-allis-2000
• kouzarides-2007
• cedar-bergman-2009

Frequently asked questions

Изменяют ли метилирование ДНК и модификации гистонов последовательность ДНК?

Нет. И то, и другое — это ковалентные химические метки на основаниях ДНК или гистоновых белках, которые влияют на экспрессию генов и структуру хроматина, не изменяя основную нуклеотидную последовательность, что и делает их эпигенетическими.

Как связаны две системы меток?

Они механистически связаны: метилированная ДНК и определенные модификации гистонов могут привлекать ферменты и белки-считыватели друг друга, так что две системы усиливают общие репрессивные или пермиссивные состояния хроматина.