Регуляция экспрессии генов и состояние хроматина

Каждая клетка содержит одни и те же гены, но экспрессирует лишь их подмножество. Регуляция экспрессии генов — контроль того, будет ли, когда и в каком объеме транскрибироваться каждый ген — определяет различия между клетками. Центральным уровнем этого контроля является состояние хроматина: то, насколько плотно ДНК упакована с гистонами, определяет доступность гена для транскрипционного аппарата.

Definition

Регуляция экспрессии генов — это совокупность процессов, контролирующих продукцию РНК и белка гена; состояние хроматина — это статус упаковки и модификации ДНК и гистонов, который делает ген более или менее доступным и тем самым регулирует его транскрипцию.

Scope

Эта тема охватывает регуляцию экспрессии генов с акцентом на состояние хроматина — упаковку нуклеосом, модификации гистонов и доступность — наряду с воздействующими на него транскрипционными факторами. Это справочный и образовательный материал, описывающий дисрегуляцию при заболеваниях только в общих чертах, а не в качестве клинического руководства.

Core questions

• Что определяет, будет ли ген транскрибироваться в данной клетке?
• Как упаковка хроматина открывает или закрывает гены для экспрессии?
• Какую роль играют модификации гистонов и доступность ДНК?
• Как измеряется экспрессия генов по всему геному?

Key concepts

• Транскрипционная регуляция
• Хроматин и нуклеосомы
• Модификации гистонов
• Открытый против закрытого хроматина (доступность)
• Эухроматин и гетерохроматин
• Транскрипционные факторы и коактиваторы
• Эпигенетическое состояние
• Измерение транскриптома (RNA-Seq)

Mechanisms

ДНК наматывается на гистоны, образуя нуклеосомы, и полученный хроматин может быть компактным и репрессивным (гетерохроматин) или открытым и пермиссивным (эухроматин). Хроматин-модифицирующие комплексы добавляют или удаляют гистоновые метки и перемещают нуклеосомы, изменяя доступность таким образом, что транскрипционные факторы и РНК-полимераза могут или не могут взаимодействовать с регуляторными элементами гена. Комбинация доступного состояния хроматина и связанных с ним факторов позволяет осуществлять транскрипцию; вместе эти уровни определяют клеточно-специфический паттерн экспрессии генов, который может быть прочитан в масштабе всего генома путем секвенирования транскриптома.

Clinical relevance

Поскольку состояние хроматина и транскрипционный контроль определяют, какие гены активны, их нарушение — посредством измененных регуляторов хроматина или сигнальных путей — может сдвигать программы экспрессии при заболеваниях, а профилирование экспрессии широко используется для характеристики тканей и опухолей. Эта тема предоставляет концептуальную основу для справки и образования и не является основанием для индивидуальной диагностики или лечения.

Evidence & guidelines

Хроматиновая основа транскрипционного контроля установлена в механистической молекулярной биологии, в то время как полногеномные карты доступного хроматина и гистоновых меток из таких проектов, как ENCODE, предоставляют эталонную аннотацию регуляторного состояния; РНК-секвенирование (RNA-Seq) является стандартным методом для количественной оценки экспрессии, которую производят эти состояния.

History

Признание того, что хроматин является не инертной упаковкой, а активным регулятором транскрипции, развивалось благодаря работам по структуре нуклеосом и модификации гистонов на протяжении конца двадцатого века. Полногеномное картирование хроматиновых признаков и транскрипции, ставшее возможным благодаря технологиям секвенирования в 2000-х годах, затем превратило регуляцию генов в полногеномную, основанную на данных область.

Key figures

• Jerry Workman
• Michael Snyder
• Mark Gerstein

Seminal works

• li-2007
• encode-2012
• wang-2009

Frequently asked questions

Если все клетки имеют одинаковые гены, почему они отличаются?

Потому что они по-разному регулируют экспрессию генов: состояние хроматина и транскрипционные факторы включают или выключают различные наборы генов в каждом типе клеток, создавая различия между, например, нейроном и клеткой печени.

Что означает «состояние хроматина» для гена?

Оно описывает, как упакована и помечена ДНК гена. Открытый, пермиссивный хроматин позволяет транскрипционному аппарату достигать гена, тогда как компактный, репрессивный хроматин сохраняет его молчащим.