Противогрибковые, противовирусные и противопаразитарные средства

Эта область охватывает фармакологию противоинфекционных средств, направленных против патогенов, отличных от бактерий: грибов, вирусов и паразитов. В отличие от антибактериальных препаратов, эти лекарства должны действовать против мишеней, которые либо являются эукариотическими (и, следовательно, биохимически близки к клеткам человека), либо полностью зависят от клеточного аппарата хозяина (вирусы), что делает достижение селективной токсичности главной фармакологической задачей в этой области.

Definition

Противогрибковые, противовирусные и противопаразитарные средства — это противоинфекционные препараты, мишени которых находятся в грибковых, вирусных или паразитарных патогенах, использующие биохимические различия (или патоген-специфические ферменты) между патогеном и хозяином для достижения селективной токсичности.

Scope

Эта область объединяет противогрибковую, противовирусную и противопаразитарную химиотерапию в качестве справочного кластера в рамках химиотерапии и антимикробных препаратов. Она ориентирует читателя на основные классы лекарств, их молекулярные мишени и проблемы резистентности, которые отличают антиэукариотическую и противовирусную терапию от антибактериальной терапии. Детальное рассмотрение классов, механизмов и резистентности делегировано четырем тематическим узлам, расположенным ниже. Это образовательный справочный материал, а не клиническое руководство.

Sub-topics

• Классы противогрибковых препаратов и механизмы их действия
• Противопаразитарные препараты: малярия и гельминты
• Противовирусные механизмы и нуклеозидные аналоги
• Механизмы резистентности у эукариотических патогенов

Core questions

• Почему селективную токсичность труднее достичь в отношении грибов, вирусов и паразитов, чем в отношении бактерий?
• Какие патоген-специфические мишени используют основные классы лекарств?
• Как лекарственная резистентность возникает по-разному у эукариотических патогенов и у вирусов?

Key concepts

• Селективная токсичность в отношении эукариотических и вирусных мишеней
• Эргостерол и грибковая клетка как мишени для лекарств
• Нуклеозидные аналоги и вирус-кодируемые ферменты
• Патоген-специфические метаболические пути (например, метаболизм гема и фолатов у паразитов)
• Статическая и цидальная активность
• Лекарственная резистентность у эукариотических патогенов и вирусов
• Латентность и зависимость от хозяина как барьеры для излечения

Mechanisms

Поскольку грибы и паразиты являются эукариотами, лекарства против них должны быть нацелены на особенности, отличающиеся от хозяина: гриб-специфический стерол эргостерол и клеточную стенку грибов, или паразит-специфические пути, такие как детоксикация гема и синтез фолатов. Противовирусные препараты сталкиваются с противоположной проблемой, поскольку вирусы имеют мало собственных мишеней, поэтому большинство из них используют вирус-кодируемые ферменты (полимеразы, протеазы, нейраминидаза) или вирус-специфические этапы в цикле репликации, при этом нуклеозидные и нуклеотидные аналоги являются повторяющейся стратегией. Во всех трех группах патогенов узкое пространство мишеней и генетическая приспособляемость патогенов делают резистентность определяющей проблемой.

Clinical relevance

Эти средства лежат в основе лечения инвазивных грибковых заболеваний, вирусных инфекций, таких как ВИЧ и гепатит, а также паразитарных заболеваний, включая малярию и гельминтозы, которые в совокупности создают значительное глобальное бремя для здоровья. Эта область объясняет, как классифицируются такие препараты и как они действуют, в качестве основы для оценки доказательств; она не предоставляет информацию о дозировках или индивидуальных рекомендациях по лечению.

Epidemiology

Инвазивные грибковые инфекции вызывают значительную смертность, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом, и были описаны как недооцененная глобальная проблема здравоохранения. Малярия и гельминтозы, передающиеся через почву, остаются одними из наиболее распространенных паразитарных заболеваний во всем мире, а хронические вирусные инфекции поражают очень большие группы населения, что в совокупности формирует спрос на эти классы лекарств.

History

Эффективная неантибактериальная химиотерапия развивалась в основном во второй половине двадцатого века: полиеновые и азольные противогрибковые препараты, первые нуклеозидные аналоги-противовирусные средства и вытеснение старых противомалярийных препаратов терапией на основе артемизинина. Появление комбинированной антиретровирусной терапии и противовирусных препаратов прямого действия позднее преобразовало область противовирусных средств, в то время как эхинокандины и новые азолы расширили противогрибковые возможности.

Seminal works

• deClercq-2016
• roemer-2014
• white-2014
• brown-2012

Frequently asked questions

Почему противогрибковые и противопаразитарные препараты сложнее разрабатывать, чем антибактериальные?

Грибы и паразиты являются эукариотами, поэтому они имеют много общего в своей биохимии с клетками человека; лекарства должны быть нацелены на немногие отличающиеся особенности, что сужает доступные мишени и повышает риск токсичности для хозяина.

Что объединяет эти три группы препаратов в одну область?

Все три действуют против небактериальных патогенов и имеют общую центральную проблему достижения селективной токсичности в отношении мишеней, которые либо являются эукариотическими, либо зависят от клеточного аппарата хозяина.