Антипаразитарная химиотерапия и механизмы действия

Антипаразитарная химиотерапия — это область изучения лекарственных средств, используемых для уничтожения или подавления паразитов человека и животных, а также молекулярных механизмов их действия и развития устойчивости у паразитов. Поскольку паразиты являются эукариотами (простейшие, гельминты) или членистоногими, биохимические процессы которых частично совпадают с таковыми у хозяина, центральной проблемой этой области является достижение избирательной токсичности: нанесение паразиту значительно большего вреда, чем хозяину.

Definition

Антипаразитарная химиотерапия — это применение химических агентов для лечения или профилактики инфекций, вызванных паразитами, а также фармакологическое изучение того, как эти агенты достигают, распознают и нарушают специфические для паразитов молекулярные мишени, не затрагивая при этом хозяина.

Scope

Эта область знакомит читателя с основными классами лекарственных средств, используемых против простейших, гельминтов и эктопаразитов; с клеточными и биохимическими мишенями, на которые они воздействуют; с принципом избирательной токсичности, который отличает полезные лекарства от ядов; а также с появлением и распространением лекарственной устойчивости. Это образовательный справочный материал, а не руководство по назначению или лечению.

Sub-topics

• Механизмы действия и избирательность антигельминтных препаратов
• Механизмы действия и селективность антипротозойных препаратов
• Классы противопаразитарных препаратов и механизмы их действия

Core questions

• Какие специфические для паразита мишени может использовать препарат для достижения избирательной токсичности?
• Чем различаются механизмы действия основных классов противопротозойных и антигельминтных средств?
• Почему и как паразиты развивают устойчивость, и как она распространяется?
• Какие фармакокинетические факторы и факторы хозяина определяют, достигнет ли препарат своей паразитарной мишени?

Key concepts

• Избирательная токсичность
• Паразитоспецифические молекулярные мишени
• Классы лекарственных средств (противопротозойные, антигельминтные, противомалярийные, эктопаразитициды)
• Механизм действия
• Лекарственная устойчивость и ее распространение
• Фармакокинетика в системе хозяин-паразит

Mechanisms

Антипаразитарные препараты действуют, связываясь с молекулярными мишенями, которые являются жизненно важными для паразита и либо отсутствуют, либо структурно отличаются, либо по-разному регулируются у хозяина. Мишени включают специфические для паразитов ферменты и метаболические пути, ионные каналы и рецепторы нейромедиаторов у гельминтов, механизм детоксикации гема у малярийного плазмодия, а также микротрубочки, связывание с которыми лекарственных средств различается у паразита и хозяина. Избирательная токсичность возникает из-за этих молекулярных различий и из-за дифференциального поглощения или накопления лекарственного средства. Устойчивость развивается, когда мутация мишени, усиленный отток лекарственного средства, измененный метаболизм или обход затронутого пути снижают эффект препарата, и она распространяется под селективным давлением воздействия лекарственного средства.

Clinical relevance

Описанные здесь препараты лежат в основе борьбы с малярией, забытыми тропическими болезнями, гельминтозами, передающимися через почву, и многими ветеринарными инфекциями, поэтому понимание их механизмов имеет центральное значение для оценки доказательств лечения и наблюдения за устойчивостью. Данная статья описывает общие принципы действия антипаразитарных средств; она не является основанием для диагностики, выбора препарата или дозировки для конкретного человека.

Epidemiology

Паразитарные заболевания, против которых направлены эти средства, налагают значительное глобальное бремя, сосредоточенное в странах с низким и средним уровнем дохода: малярия, лейшманиоз, африканский и американский трипаносомоз, шистосомоз и гельминтозы, передающиеся через почву, в значительной степени решаются с помощью химиотерапии и массового применения лекарственных средств. Устойчивость к противомалярийным и антигельминтным препаратам является постоянной угрозой для этих усилий по борьбе.

History

Антипаразитарная химиотерапия — одна из старейших отраслей фармакологии, с хинином из коры хинного дерева, используемым против малярии на протяжении веков. Двадцатый век принес систематическое открытие лекарств: синтетические противомалярийные средства, такие как хлорохин, авермектины и бензимидазолы для гельминтов, а также повторное открытие артемизинина из традиционной китайской медицины. Нобелевские премии, присужденные за артемизинин и авермектины, подчеркнули продолжающееся влияние этой области на глобальное здравоохранение.

Debates

Как следует применять антипаразитарные препараты для замедления развития устойчивости?

Стратегии, такие как комбинированная терапия, ротация и ограничение массового применения лекарственных средств, обсуждаются как способы сохранения эффективности препаратов, поскольку сильное селективное давление неоднократно снижает полезность противомалярийных и антигельминтных средств.

Key figures

• Tu Youyou
• Satoshi Omura
• William C. Campbell
• Nicholas J. White

Seminal works

• geary-2010
• white-2014
• goodman-gilman-2018

Frequently asked questions

Что делает разработку антипаразитарных препаратов сложнее, чем антибактериальных?

Многие паразиты являются эукариотами, клеточная биология которых напоминает человеческую, поэтому существует меньше уникальных для паразитов мишеней для воздействия, что затрудняет достижение избирательной токсичности.

Что такое избирательная токсичность?

Это принцип, согласно которому полезный антипаразитарный препарат должен наносить паразиту значительно больший вред, чем хозяину, что зависит от молекулярных различий между мишенями паразита и хозяина или от различий в поглощении и накоплении препарата.