Противогрибковые препараты и резистентность
Противогрибковые препараты — это лекарственные средства, используемые для лечения инфекций, вызванных грибами, а противогрибковая резистентность — это соответствующая потеря активности препарата, возникающая, когда грибы приобретают или экспрессируют механизмы, нейтрализующие действие этих средств. Вместе они образуют компактную, но крайне важную область медицинской микологии, поскольку эукариотическая биология, общая для грибов и их человеческих хозяев, оставляет сравнительно мало селективно токсичных мишеней для лекарств.
Definition
Противогрибковые препараты — это соединения, которые избирательно ингибируют или убивают грибы, воздействуя на специфические для грибов структуры или пути, главным образом на эргостерол грибковой мембраны или бета-глюкан грибковой клеточной стенки; противогрибковая резистентность — это сниженная чувствительность гриба к препарату, к которому он был или должен был быть чувствителен.
Scope
Эта область знакомит читателя с основными классами противогрибковых препаратов (азолы, полиены, эхинокандины и антиметаболиты), молекулярными мишенями, на которые они действуют, механизмами, посредством которых грибы становятся резистентными, а также фармакокинетическими и токсикологическими аспектами, определяющими поведение препаратов. Это справочный обзор того, как понимаются и изучаются эти средства и резистентность к ним, а не клиническое руководство по назначению.
Sub-topics
Core questions
- Какие специфические для грибов мишени позволяют препарату наносить вред грибу, не затрагивая человеческого хозяина?
- Какими молекулярными механизмами грибы сопротивляются каждому классу противогрибковых препаратов?
- Почему противогрибковый арсенал значительно меньше антибактериального?
- Как фармакокинетика и токсичность ограничивают применение противогрибковых препаратов?
Key concepts
- Эргостерол как общая мишень азолов и полиенов
- Бета-(1,3)-глюкансинтаза как мишень эхинокандинов
- Селективная токсичность у эукариотического патогена
- Фунгистатическая против фунгицидной активности
- Изменение мишени, сверхэкспрессия мишени и эффлюкс как пути резистентности
- Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) и пороговые значения
- Появление мультирезистентных видов
Mechanisms
Большинство клинически значимых противогрибковых средств используют одну из двух специфических для грибов особенностей. Азолы и полиены действуют на эргостерол, основной стерол грибковой мембраны: азолы ингибируют его биосинтез (фермент ланостерол-14-альфа-деметилаза, кодируемый ERG11/CYP51), тогда как полиены, такие как амфотерицин B, связываются с эргостеролом напрямую и нарушают целостность мембраны. Эхинокандины, напротив, ингибируют бета-(1,3)-глюкансинтазу, нарушая построение клеточной стенки, в то время как антиметаболит флуцитозин препятствует синтезу нуклеиновых кислот грибов. Резистентность возникает в результате изменения или сверхэкспрессии мишени препарата, усиления работы эффлюксных насосов, выводящих азолы, и адаптивных стрессовых реакций; эти пути рассматриваются для различных классов препаратов Ганнумом и Райсом (1999) и Коуэном с соавторами (2014).
Clinical relevance
Понимание классов противогрибковых средств и резистентности лежит в основе диагностики, мониторинга и изучения инвазивных грибковых инфекций, а также интерпретации результатов тестирования чувствительности. Ограниченность противогрибкового репертуара и распространение резистентных организмов делают эту область все более важной для общественного здравоохранения; представленный здесь материал описывает, как понимаются эти средства и причины их неэффективности, и не является основой для индивидуальных решений по назначению или дозированию.
Epidemiology
Противогрибковая резистентность является растущей глобальной проблемой: устойчивый к азолам Aspergillus fumigatus и мультирезистентные виды, такие как Candida auris, распространились по многим регионам, и резистентность теперь осложняет лечение инвазивного кандидоза и аспергиллеза (Perlin et al., 2017). Ограниченное количество классов препаратов усиливает влияние резистентности в любом из них.
History
Противогрибковая терапия началась в середине XX века с амфотерицина B и флуцитозина, значительно расширилась с появлением триазолов в 1980-х и 1990-х годах и пополнилась эхинокандинами на рубеже веков. По мере расширения использования следовала и резистентность, а обобщение механизмов для различных классов Ганнумом и Райсом (1999) ознаменовало созревание противогрибковой фармакологии как целостной области.
Key figures
- Mahmoud Ghannoum
- Leah Cowen
- David Perlin
- Dominique Sanglard
- Russell Lewis
Related topics
Seminal works
- ghannoum-rice-1999
- cowen-2014
- perlin-2017
Frequently asked questions
- Почему существует так мало классов противогрибковых препаратов по сравнению с антибиотиками?
- Грибы являются эукариотами и имеют много общего в клеточной биологии с человеческими клетками, поэтому существует относительно мало структур или путей, которые препарат может атаковать у гриба, не нанося вреда хозяину. Это сужает поле до нескольких селективно токсичных мишеней, главным образом стерола грибковой мембраны эргостерола и полимера клеточной стенки бета-глюкана.
- В чем разница между противогрибковым средством и противогрибковой резистентностью?
- Противогрибковое средство — это препарат, который ингибирует или убивает грибы; противогрибковая резистентность — это сниженная чувствительность гриба к такому препарату, возникающая, когда организм приобретает или экспрессирует механизмы, ослабляющие действие препарата.