Классы противогрибковых препаратов и механизмы их действия

Противогрибковые препараты группируются в небольшое число классов, определяемых их молекулярной мишенью в грибковой клетке. Поскольку грибы являются эукариотами, пригодных мишеней немного: стерол клеточной мембраны эргостерол и его биосинтез, клеточная стенка и синтез нуклеиновых кислот. Основные системные классы — полиены, азолы, эхинокандины и пиримидиновый аналог флуцитозин — каждый нацелен на одну из этих мишеней.

Definition

Классы противогрибковых препаратов — это категории противогрибковых средств, сгруппированные по общему молекулярному механизму: полиены связывают эргостерол, азолы ингибируют синтез эргостерола, эхинокандины ингибируют синтез глюкана клеточной стенки, а флуцитозин нарушает синтез грибковых нуклеиновых кислот.

Scope

Тема охватывает основные классы противогрибковых препаратов, используемых для системных и серьезных инфекций, а также механизм действия каждого из них на грибковую клетку. Объясняется, почему набор мишеней ограничен и как механизм действия связан со спектром активности и токсичностью. В ней не приводится информация о дозировках, выборе режима лечения или индивидуализированной терапии; это клинические решения, выходящие за рамки данной справочной статьи.

Core questions

• Какая молекулярная мишень определяет каждый основной класс противогрибковых препаратов?
• Почему эргостерол является такой центральной мишенью для противогрибковых препаратов?
• Как механизм действия агента связан с тем, является ли он фунгистатическим или фунгицидным?

Key concepts

• Эргостерол как стерол грибковой мембраны
• Связывание полиенов с мембранным эргостеролом
• Ингибирование азолами ланостерол-14-альфа-деметилазы (Erg11/Cyp51)
• Ингибирование эхинокандинами бета-1,3-глюкансинтазы
• Флуцитозин и синтез грибковых нуклеиновых кислот
• Фунгистатическая и фунгицидная активность
• Различия в спектре действия в отношении дрожжей и плесневых грибов

Mechanisms

Полиены, такие как амфотерицин B, связываются с эргостеролом в клеточной мембране грибов, образуя поры или иным образом нарушая целостность мембраны и вызывая утечку содержимого клетки. Азолы ингибируют фермент цитохром P450 ланостерол-14-альфа-деметилазу (Erg11/Cyp51), блокируя биосинтез эргостерола, в результате чего в мембране накапливаются аберрантные стеролы и нарушается ее нормальная функция. Эхинокандины ингибируют бета-1,3-глюкансинтазу, истощая структурный полисахарид клеточной стенки грибов и ослабляя ее. Флуцитозин поглощается и превращается внутри грибковой клетки в метаболиты, которые нарушают синтез ДНК и РНК. Поскольку каждый класс нацелен на отдельную структуру, классы различаются по спектру действия, по тому, являются ли они преимущественно статическими или цидными, а также по своим характерным токсичностям.

Clinical relevance

Знание мишени каждого класса объясняет наблюдаемые различия в спектре действия (например, почему эхинокандины неактивны в отношении некоторых плесневых грибов) и в токсичности, а также лежит в основе критического анализа противогрибковых исследований и обсуждений по рациональному использованию препаратов. Данная статья описывает механизмы и свойства классов для образовательных целей и не является руководством по выбору или дозированию терапии для какого-либо конкретного человека.

Epidemiology

Инвазивные грибковые инфекции, в частности инвазивный кандидоз и аспергиллез, являются важными причинами заболеваемости и смертности у пациентов с ослабленным иммунитетом и тяжелобольных, а ограниченное число классов противогрибковых препаратов ограничивает возможности лечения при возникновении резистентности или непереносимости.

History

Амфотерицин B, введенный в конце 1950-х годов, долгое время был основой системной противогрибковой терапии, несмотря на его токсичность. Азолы расширили возможности перорального и менее токсичного лечения с 1980-х годов, а эхинокандины добавили класс, нацеленный на клеточную стенку, примерно на рубеже веков, предоставив три механистически различных столпа системной противогрибковой терапии.

Seminal works

• roemer-2014
• kullberg-2015
• cowen-2015

Frequently asked questions

Почему так много противогрибковых препаратов нацелены на эргостерол?

Эргостерол является основным стеролом грибковых мембран и не имеет точного аналога в клетках человека (которые используют холестерин), поэтому связывание с ним или блокирование его синтеза обеспечивает определенную избирательную токсичность, которую трудно получить в других эукариотических патогенах.

На что нацелены эхинокандины, чего не делают другие классы?

Эхинокандины ингибируют синтез бета-1,3-глюкана, структурного компонента клеточной стенки грибов, который отсутствует в клетках человека, что делает клеточную стенку отличительной мишенью этого класса.