Устойчивость к противогрибковым и противовирусным препаратам

Устойчивость к противогрибковым и противовирусным препаратам — это потеря восприимчивости грибов и вирусов к лекарствам, используемым для их лечения. Это небактериальная сторона антимикробной резистентности: по мере более широкого использования противогрибковых и противовирусных средств в медицине и, для некоторых соединений, в сельском хозяйстве, популяции грибов и вирусов развивают механизмы, которые ослабляют или полностью подавляют действие препаратов, сужая и без того ограниченные возможности лечения инвазивных грибковых заболеваний и хронических вирусных инфекций.

Definition

Устойчивость к противогрибковым и противовирусным препаратам относится к генетически или фенотипически обусловленному снижению восприимчивости грибковых или вирусных организмов к противогрибковым или противовирусным средствам, при котором концентрации препарата, достижимые в организме хозяина, перестают надежно ингибировать патоген.

Scope

Эта область знакомит читателя с резистентностью в двух различных микробных мирах, которые имеют концептуальную общность с бактериальной резистентностью, но отличаются биологически. Она охватывает устойчивую к азолам Candida и молекулярные механизмы противогрибковой резистентности со стороны грибов, а также устойчивость к противовирусным препаратам при гриппе и ВИЧ со стороны вирусов. Она рассматривает предмет как справочную область в рамках антимикробной резистентности и микробиологии, а не как руководство по выбору или дозированию терапии.

Sub-topics

• Механизмы противогрибковой резистентности
• Устойчивость к противовирусным препаратам при гриппе и ВИЧ
• Азолорезистентные виды Candida

Core questions

• Чем противогрибковая и противовирусная резистентность похожи на бактериальную антимикробную резистентность и чем отличаются от нее?
• Какие селективные давления — клинические и, для грибов, сельскохозяйственные — способствуют возникновению резистентности?
• Почему ограниченное количество классов препаратов и общие молекулярные мишени делают резистентность особенно значимой для грибковых и вирусных инфекций?

Key concepts

• Изменение мишени препарата
• Отток препарата
• Сверхэкспрессия мишени
• Селективное давление от использования антимикробных препаратов
• Перекрестная резистентность внутри класса препаратов
• Минимальная ингибирующая концентрация и клинические пороговые значения
• Генотипическое тестирование резистентности для вирусов
• Ограниченный арсенал противогрибковых и противовирусных средств

Mechanisms

Резистентность возникает по одним и тем же общим стратегиям во всех микробных царствах, но посредством специфической для каждого царства биологии. У грибов доминирующими путями являются изменение или сверхэкспрессия мишени препарата (для азолов — фермента Erg11/Cyp51, участвующего в биосинтезе эргостерола) и усиленный отток препарата через мембранные транспортеры; устойчивость к эхинокандинам возникает в результате мутаций в генах FKS, кодирующих мишень глюкансинтазы (Fisher 2018; Perlin 2017). У вирусов ошибочная репликация генерирует разнообразные квазивиды, и лекарственное давление отбирает варианты, несущие мутации резистентности в целевом ферменте или белке — например, изменения нейраминидазы или полимеразы при гриппе и изменения обратной транскриптазы, протеазы или интегразы при ВИЧ (De Clercq 2016). Поскольку противогрибковые и противовирусные средства действуют на небольшое число консервативных мишеней, устойчивость к одному представителю класса часто приводит к перекрестной устойчивости к другим.

Clinical relevance

Резистентность у грибов и вирусов имеет значение, поскольку варианты лечения изначально ограничены: существует лишь несколько классов противогрибковых препаратов, а некоторые хронические вирусные инфекции требуют пожизненной супрессивной терапии. При возникновении резистентности у клиницистов могут остаться более токсичные, менее эффективные или отсутствующие альтернативные средства. Эта область описывает, как возникает и выявляется такая резистентность; она характеризует проблему на популяционном и механистическом уровне и не является источником диагностических или лечебных рекомендаций для отдельных пациентов.

Epidemiology

Инвазивные грибковые инфекции, такие как кандидемия, характеризуются высокой смертностью, и рост числа устойчивых к азолам и изначально устойчивых видов изменил их эпидемиологию (Kullberg 2015; Perlin 2017). Противогрибковая резистентность все чаще признается проблемой «Единого здоровья», при этом воздействие азолов в сельском хозяйстве связывают с появлением устойчивых Aspergillus (Fisher 2018). Что касается вирусов, то передаваемая и приобретенная лекарственная устойчивость формирует глобальный ответ на ВИЧ и надзор за противовирусными препаратами против гриппа (De Clercq 2016).

History

Противовирусная и противогрибковая химиотерапия развивались позже, чем антибактериальная терапия, и резистентность была задокументирована вскоре после того, как каждый новый класс получил широкое применение. Расширение использования триазольных противогрибковых препаратов с 1990-х годов, внедрение эхинокандинов в 2000-х годах и последовательные волны противовирусных препаратов за последние полвека принесли свои собственные фенотипы резистентности, что привело к консолидации противогрибковой и противовирусной резистентности как признанных компонентов более широкой повестки дня по борьбе с антимикробной резистентностью (De Clercq 2016; Fisher 2018).

Debates

Насколько использование азолов в сельском хозяйстве влияет на клиническую противогрибковую резистентность?

Воздействие сельскохозяйственных азольных фунгицидов на окружающую среду связывают с появлением устойчивых к азолам грибов, которые затем инфицируют людей, но количественная оценка этого вклада по сравнению с клиническим использованием препаратов остается актуальным вопросом, рассматриваемым в рамках концепции «Единого здоровья».

Key figures

• David S. Perlin
• Matthew C. Fisher
• Erik De Clercq
• Bart Jan Kullberg

Seminal works

• fisher-2018
• perlin-2017
• declercq-2016
• kullberg-2015

Frequently asked questions

Чем противогрибковая и противовирусная резистентность отличается от антибиотикорезистентности?

Концепция та же — потеря чувствительности к препарату под селективным давлением, — но биология отличается. Грибы являются эукариотами со своими собственными мишенями для препаратов, такими как синтез эргостерола и глюкансинтаза, в то время как вирусы зависят от клеток хозяина и быстро эволюционируют как квазивиды, поэтому механизмы резистентности и диагностические инструменты отличаются от тех, что используются для бактерий.

Почему небактериальная резистентность считается особенно серьезной?

Поскольку количество классов противогрибковых и противовирусных препаратов невелико, а некоторые состояния требуют длительной или пожизненной терапии, потеря даже одного варианта может существенно сузить выбор средств для лечения инвазивных грибковых заболеваний или хронических вирусных инфекций.