Противовирусные механизмы и нуклеозидные аналоги

Вирусы реплицируются внутри клеток хозяина, используя в основном клеточный аппарат, поэтому противовирусные препараты должны воздействовать на те немногие этапы, которые являются вирус-специфичными. Доминирующая и исторически первая стратегия — это нуклеозидные (и нуклеотидные) аналоги: модифицированный строительный блок, который вирусная или индуцированная вирусом полимераза включает в синтезируемую нуклеиновую кислоту, останавливая или нарушая репликацию. Другие противовирусные препараты нацелены на кодируемые вирусом ферменты и этапы проникновения.

Definition

Нуклеозидные аналоги — это противовирусные агенты, структурно напоминающие природные нуклеозиды, которые после внутриклеточного фосфорилирования включаются вирусными или индуцированными вирусом полимеразами в вирусную нуклеиновую кислоту, тем самым прекращая удлинение цепи или нарушая репликацию; они представляют собой один класс в более широком наборе противовирусных механизмов, использующих вирус-специфичные этапы.

Scope

Тема объясняет общую логику противовирусной селективности и фокусируется на нуклеозидных и нуклеотидных аналогах как на повторяющемся механизме, наряду с основными другими мишенями (вирусные протеазы, полимеразы, нейраминидаза и проникновение). В качестве иллюстраций используются известные примеры. В ней не даются рекомендации по выбору лекарств, дозировке или лечению, что выходит за рамки данного образовательного справочника.

Core questions

• Почему селективная токсичность особенно сложна для противовирусных препаратов?
• Как нуклеозидный аналог отличает вирусную репликацию от синтеза нуклеиновых кислот хозяина?
• Помимо нуклеозидных аналогов, на какие вирус-специфичные этапы нацелены противовирусные препараты?

Key concepts

• Зависимость вируса от клеточного аппарата хозяина и ограниченное пространство мишеней
• Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги как терминаторы цепи
• Внутриклеточное фосфорилирование и селективная активация
• Кодируемые вирусом ферменты как мишени (полимераза, протеаза, нейраминидаза)
• Ингибиторы проникновения и слияния
• Стратегии пролекарств для улучшения доставки нуклеотидных аналогов
• Селективная токсичность через вирус-специфическую активацию

Mechanisms

Многие нуклеозидные аналоги зависят от селективной активации: некоторые фосфорилируются до активной формы преимущественно кодируемой вирусом киназой, поэтому препарат концентрируется в виде активного терминатора цепи главным образом в инфицированных клетках. После трифосфорилирования аналог распознается вирусной полимеразой и включается в растущую цепь нуклеиновой кислоты; поскольку ему не хватает химических свойств, необходимых для образования следующей связи, удлинение останавливается или репликация иным образом нарушается. Нуклеотидные аналоги поставляют фосфатную группу, чтобы обойти первый этап активации, и часто вводятся в виде пролекарств для облегчения доставки в клетки. Другие классы противовирусных препаратов действуют на кодируемые вирусом ферменты (протеазы, которые обрабатывают вирусные полипротеины, полимеразы и нейраминидазу гриппа) или блокируют проникновение и слияние вируса. Во всех этих механизмах селективность достигается за счет воздействия на вирусный белок или вирус-зависимый этап активации, а не на процесс хозяина.

Clinical relevance

Эти механизмы лежат в основе терапии ВИЧ, вирусов гепатита, герпесвирусов и гриппа, среди прочих, и их понимание имеет центральное значение для интерпретации противовирусных исследований и отчетов о резистентности. Данная статья является образовательным справочником о том, как действуют противовирусные препараты, и не рекомендует или не дозирует какую-либо терапию для отдельного пациента.

Epidemiology

Хронические вирусные инфекции, такие как вызванные ВИЧ и вирусами гепатита B и C, поражают очень большие группы населения по всему миру, и разработка нуклеозидных аналогов и других таргетных противовирусных препаратов существенно изменила прогноз для нескольких из этих инфекций.

History

Противовирусная терапия началась с нуклеозидных аналогов в конце двадцатого века; работа Гертруды Элион над селективно активируемыми нуклеозидными аналогами стала ранней вехой. Область расширилась за счет антиретровирусных нуклеозидных аналогов и ингибиторов протеазы для ВИЧ, ингибиторов нейраминидазы для гриппа, а затем и препаратов прямого действия для гепатита C, при этом обзоры Де Клерка каталогизируют одобренные препараты и их мишени.

Key figures

• Erik De Clercq
• Gertrude Elion

Seminal works

• deClercq-2016
• deClercq-2006

Frequently asked questions

Как нуклеозидный аналог может нанести вред вирусу, не отравляя собственный синтез ДНК хозяина?

Селективность обусловлена преимущественной активацией или распознаванием: некоторые аналоги фосфорилируются в основном кодируемым вирусом ферментом, и многие гораздо легче включаются вирусной полимеразой, чем полимеразами хозяина, концентрируя токсический эффект на вирусной репликации.

Все ли противовирусные препараты являются нуклеозидными аналогами?

Нет. Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги являются основным классом, но противовирусные препараты также включают ингибиторы протеазы, ненуклеозидные ингибиторы полимеразы, ингибиторы нейраминидазы и ингибиторы проникновения/слияния, каждый из которых нацелен на свой вирус-специфичный этап.