Механизмы резистентности у эукариотических патогенов

Эукариотические патогены — грибы и паразиты — развивают резистентность к применяемым против них препаратам теми же широкими путями, что и другие микробы: изменяя мишень действия препарата, удаляя или детоксицируя препарат, либо усиливая целевой путь. Поскольку количество пригодных классов препаратов невелико, резистентность у грибов и паразитов является особенно серьезным ограничением для терапии и все чаще признается глобальной проблемой здравоохранения и продовольственной безопасности.

Definition

Резистентность у эукариотических патогенов — это наследуемое снижение чувствительности грибкового или паразитарного организма к препарату, возникающее в результате таких изменений, как мутация или сверхэкспрессия сайта-мишени, усиленный отток препарата, снижение поглощения или активации, а также обход или усиление целевого пути.

Scope

Тема охватывает общие механизмы, посредством которых грибы и паразиты становятся устойчивыми к противогрибковым и противопаразитарным препаратам, используя в качестве основных примеров резистентность к противогрибковым азолам и эхинокандинам, а также резистентность к противомалярийным препаратам. Она рассматривает резистентность как биологическое и фармакологическое явление. Она не предлагает рекомендаций по лечению, интерпретации тестов на чувствительность или дозированию для отдельных случаев.

Core questions

• Какие молекулярные пути приводят к развитию резистентности у грибов и паразитов?
• Как мутация мишени и эффлюкс препарата способствуют развитию резистентности к противогрибковым препаратам?
• Почему появление резистентности к противогрибковым и противомалярийным препаратам является глобальной проблемой?

Key concepts

• Мутация сайта-мишени (например, ERG11/CYP51 при резистентности к азолам, FKS при резистентности к эхинокандинам)
• Сверхэкспрессия мишени и усиление пути
• Эффлюксные насосы препарата
• Сниженное поглощение или нарушенная внутриклеточная активация
• Стрессовые реакции и толерантность как предшественники резистентности
• Экологический отбор резистентности
• Резистентность как ограничение при малом количестве классов препаратов

Mechanisms

У грибов резистентность к азолам обычно возникает из-за мутаций в гене-мишени ERG11/CYP51, которые снижают связывание препарата, из-за сверхэкспрессии этой мишени и из-за усиления работы эффлюксных насосов, которые снижают внутриклеточную концентрацию препарата; резистентность к эхинокандинам обычно возникает из-за мутаций в генах FKS, кодирующих мишень глюкансинтазы. Пути стрессового ответа могут обеспечивать толерантность к препарату, что создает основу для развития резистентности. У паразитов резистентность к противомалярийным препаратам неоднократно возникала в результате изменений, которые влияют на накопление препарата или ответ паразита, при этом снижение чувствительности к артемизинину проявляется как замедленное выведение паразитов. У эукариотических патогенов повторяющимися путями являются измененная или усиленная мишень, сниженное эффективное воздействие препарата (эффлюкс, поглощение, активация) и обход пути, при этом отбор обусловлен давлением препарата в клинических и, для некоторых грибов, в экологических условиях.

Clinical relevance

Резистентность сужает и без того ограниченные терапевтические возможности для инвазивных грибковых инфекций и малярии, что делает ее выявление и рациональное использование существующих препаратов важными для сохранения эффективности. Эта статья объясняет биологию резистентности для образовательных целей и не содержит рекомендаций по лечению резистентных инфекций у отдельных пациентов.

Epidemiology

Резистентность к противогрибковым препаратам была зарегистрирована у множества патогенов и в различных условиях и рассматривается как возникающая угроза для здоровья человека и продовольственной безопасности, в то время как резистентность к противомалярийным препаратам — наиболее заметно снижение чувствительности к артемизинину, впервые задокументированное в Юго-Восточной Азии — является повторяющимся препятствием для борьбы с малярией.

History

Резистентность сопровождала противопаразитарную и противогрибковую терапию на протяжении всей их истории, от последовательных волн резистентности к противомалярийным препаратам, которые вывели из употребления старые лекарства, до распространения азолорезистентных грибов. Документирование снижения чувствительности к артемизинину в конце 2000-х годов и растущее признание экологически обусловленной резистентности к противогрибковым препаратам усилили опасения, что небольшое количество доступных классов препаратов может быть подорвано.

Debates

Что движет ростом азолорезистентных грибов?

Резистентность отбирается как клиническим применением препаратов, так и, для некоторых грибов, воздействием сельскохозяйственных азольных фунгицидов в окружающей среде, что вызывает дебаты о том, какой вклад вносит каждый источник и как управление должно охватывать медицину и сельское хозяйство.

Key figures

• Matthew Fisher
• Leah Cowen
• Arjen Dondorp

Seminal works

• cowen-2015
• fisher-2018
• dondorp-2009

Frequently asked questions

Как грибы становятся устойчивыми к азольным противогрибковым препаратам?

Общие пути включают мутации в гене-мишени ERG11/CYP51, которые ослабляют связывание препарата, сверхэкспрессию мишени и повышенную активность эффлюксных насосов, которые снижают внутриклеточную концентрацию препарата.

Почему резистентность особенно тревожна для грибов и паразитов?

Существует лишь несколько классов противогрибковых и противопаразитарных препаратов, поэтому резистентность даже к одному классу значительно сужает возможности, а для таких заболеваний, как малярия и инвазивные грибковые инфекции, это может оставить мало эффективных альтернатив.