Carcinogénese e Transformação Neoplásica

A carcinogénese é o processo multifásico pelo qual uma célula normal é convertida numa célula cancerosa através da acumulação de alterações genéticas e epigenéticas hereditárias. A transformação neoplásica refere-se às alterações celulares — no controlo do crescimento, sobrevivência e diferenciação — que marcam esta conversão. Uma vez que nenhuma mutação isolada é suficiente, a carcinogénese é entendida como uma progressão gradual em que alterações sucessivas são selecionadas ao longo do tempo.

Definition

A carcinogénese (transformação neoplásica) é a acumulação multifásica de alterações genéticas e epigenéticas hereditárias que desregulam o crescimento, a sobrevivência e a diferenciação de uma célula, convertendo progressivamente uma célula normal numa maligna.

Scope

Este tópico abrange o modelo de iniciação, promoção e progressão da carcinogénese; as classes de agentes e processos que causam danos genéticos; os papéis dos oncogenes ativados, dos genes supressores tumorais inativados e da instabilidade genómica; e o conceito de evolução tumoral gradual. É um tópico mecanicista, de referência-educacional, e não fornece recomendações de rastreio ou tratamento.

Core questions

• Por que o cancro requer múltiplas alterações sequenciais em vez de uma única mutação?
• Como os eventos iniciadores e promotores diferem na condução da transformação?
• Quais classes de agentes e processos intrínsecos geram o dano genético que inicia o cancro?
• Como a ativação de oncogenes e a perda de supressores tumorais cooperam durante a transformação?

Key concepts

• Iniciação, promoção e progressão
• Carcinógenos (químicos, físicos, biológicos)
• Mutações condutoras versus passageiras
• Ativação de oncogenes
• Inativação de supressores tumorais
• Instabilidade genómica
• Efeito de campo e lesões precursoras

Key theories

Modelo genético multifásico da tumorigénese

Com base em estudos de tumores colorretais, o modelo propõe que o cancro se desenvolve através de uma acumulação ordenada de mutações em oncogenes e genes supressores tumorais, sendo a carga total de alterações — mais do que a sua sequência estrita — a determinar o comportamento maligno.

Evolução clonal

A transformação não é um evento único, mas um processo evolutivo em que um clone adquire variação e sofre seleção, de modo que subpopulações progressivamente mais agressivas emergem ao longo do tempo.

Mechanisms

A carcinogénese começa com a iniciação, uma alteração genética hereditária produzida pela exposição a carcinógenos ou por processos endógenos, como erros de replicação e danos oxidativos. A promoção expande então o clone iniciado através de estímulos proliferativos sustentados, e a progressão adiciona outras alterações que conferem capacidade invasiva e metastática. A nível molecular, as alterações de ganho de função ativam oncogenes, enquanto as alterações de perda de função inativam genes supressores tumorais; defeitos na reparação do DNA e na segregação cromossómica aceleram este processo ao aumentar a taxa de mutação. As alterações cooperantes conferem coletivamente as capacidades adquiridas que definem o estado transformado e maligno.

Clinical relevance

A natureza multifásica da carcinogénese explica por que a incidência de cancro aumenta com a idade e a exposição, por que existem lesões precursoras e por que as alterações moleculares podem marcar a transformação. Como tópico de referência, informa como os patologistas interpretam a displasia e os achados moleculares; descreve mecanismos e não é uma base para aconselhamento de risco individual ou terapia.

Epidemiology

A longa latência e o caráter de exposição cumulativa da carcinogénese refletem-se no aumento relacionado com a idade de muitos cancros e na associação de tumores específicos com exposições a carcinógenos identificáveis. A variação na exposição e nos defeitos hereditários de manutenção do genoma molda quem desenvolve cancro e quando.

History

A ideia de que o cancro surge em etapas emergiu de modelos experimentais iniciais que distinguiam a iniciação da promoção, e foi fundamentada molecularmente pela análise de Vogelstein e colegas em 1988 sobre o desenvolvimento de tumores colorretais, que mapeou uma sequência acumulada de alterações genéticas na progressão histológica. Este trabalho, juntamente com o conceito de evolução clonal de Nowell, estabeleceu a compreensão moderna multifásica e baseada na genética da transformação.

Key figures

• Bert Vogelstein
• Kenneth Kinzler
• Peter Nowell
• Douglas Hanahan
• Robert Weinberg

Seminal works

• vogelstein-1988
• nowell-1976
• vogelstein-2004

Frequently asked questions

Por que geralmente é preciso mais de uma mutação para causar cancro?

As células normais possuem múltiplos controlos sobrepostos de crescimento e sobrevivência; uma única alteração é tipicamente amortecida pelas outras. O cancro geralmente requer alterações cooperantes que, em conjunto, ativam vias promotoras de crescimento e desativam as salvaguardas contra a proliferação descontrolada.

Qual a diferença entre um iniciador e um promotor na carcinogénese?

Um iniciador produz uma alteração genética hereditária numa célula, enquanto um promotor fornece um estímulo proliferativo que expande o clone iniciado sem, por si só, causar a alteração genética inicial. A progressão adiciona então outras alterações que conferem malignidade.