Carcinogénese e Progressão Multiestadiada

A carcinogénese é o processo pelo qual células normais são transformadas em células cancerosas através da acumulação gradual de alterações genéticas e epigenéticas. Em vez de um evento único, o cancro desenvolve-se tipicamente ao longo de anos, à medida que alterações sucessivas impulsionam uma população celular através da iniciação, promoção e progressão em direção à malignidade invasiva.

Definition

Carcinogénese e progressão multiestadiada é o processo pelo qual uma célula normal se torna maligna através da aquisição sequencial de alterações hereditárias, avançando por estágios reconhecíveis — iniciação, promoção e progressão — sob as pressões seletivas da evolução clonal.

Scope

A entrada abrange a natureza multiestadiada do desenvolvimento do cancro, a sequência clássica de iniciação-promoção-progressão, a visão do modelo genético exemplificada pela tumorigénese colorretal, a evolução clonal como motor da progressão e as principais causas externas da carcinogénese. Trata estes tópicos como mecanismos de doença, e não como orientação clínica de rastreio ou prevenção.

Core questions

• Por que o cancro se desenvolve em múltiplas etapas em vez de tudo de uma vez?
• O que distingue a iniciação, promoção e progressão?
• Como a evolução clonal molda o desenvolvimento de um tumor ao longo do tempo?
• Que fatores externos e internos iniciam e promovem a carcinogénese?

Key concepts

• Iniciação, promoção e progressão
• Carcinogéneos químicos, físicos e biológicos
• Evolução e seleção clonal
• Alteração genética e epigenética
• Cancerização de campo
• Lesões pré-malignas e precursoras
• Vírus oncogénicos
• Latência do desenvolvimento do cancro

Key theories

Modelo genético multiestadiado da tumorigénese

O modelo, desenvolvido a partir do cancro colorretal, de que a tumorigénese prossegue através de uma acumulação ordenada de alterações em oncogenes e genes supressores tumorais específicos, sendo que a carga total de alterações importa mais do que a sua sequência estrita.

Evolução clonal de tumores

A proposta de que os tumores surgem de uma única célula e progridem através de rondas sucessivas de mutação e seleção natural, gerando subclones geneticamente diversos dos quais variantes mais agressivas são selecionadas.

Mechanisms

A carcinogénese começa com a iniciação, uma alteração genética irreversível numa célula-alvo, seguida pela promoção, na qual a célula iniciada se expande clonalmente sob estímulos proliferativos, e pela progressão, na qual outras alterações conferem propriedades cada vez mais malignas e invasivas. O modelo colorretal ilustra como uma acumulação ordenada de alterações em genes específicos acompanha o avanço histológico da mucosa normal através do adenoma até ao carcinoma. Ao longo do processo, a evolução clonal seleciona subclones com vantagens de crescimento, produzindo heterogeneidade genética. Causas externas — carcinogéneos químicos, radiação e vírus oncogénicos — fornecem ou aceleram os eventos de iniciação e promoção.

Clinical relevance

A visão multiestadiada explica por que os cancros frequentemente têm uma longa latência, por que existem lesões pré-malignas e por que as alterações moleculares podem preceder a doença manifesta — conceitos que informam como patologistas e oncologistas interpretam lesões precursoras e a evolução tumoral. Esta entrada é de referência e educacional e não fornece aconselhamento individualizado de rastreio, prevenção ou tratamento.

Epidemiology

Muitos cancros mostram uma longa latência entre a exposição a carcinogéneos e a doença clínica, consistente com a necessidade de acumular múltiplas alterações; uma fração substancial dos cancros em todo o mundo é atribuível a agentes infeciosos, particularmente vírus oncogénicos, que atuam como iniciadores ou promotores.

History

Estudos experimentais de carcinogénese química em meados do século XX estabeleceram a sequência de iniciação-promoção-progressão. A síntese da evolução clonal de Nowell em 1976 enquadrou a progressão tumoral como seleção natural somática, e o modelo colorretal de 1990 forneceu um relato genético concreto da tumorigénese multiestadiada. O sequenciamento moderno refinou desde então estas ideias em reconstruções detalhadas da evolução clonal.

Debates

Quão ordenada é a acumulação de alterações durante a progressão?

O modelo colorretal original enfatizava uma sequência preferencial de alterações, mas trabalhos posteriores salientam que a acumulação total de alterações, e a evolução clonal ramificada em vez de estritamente linear, pode importar mais do que uma ordem fixa.

Key figures

• Eric Fearon
• Bert Vogelstein
• Peter Nowell
• Mel Greaves

Seminal works

• nowell-1976
• fearon-vogelstein-1990
• greaves-maley-2012

Frequently asked questions

Por que o cancro leva muitos anos para se desenvolver?

Porque a malignidade geralmente requer a acumulação gradual de várias alterações genéticas e epigenéticas e a expansão clonal que elas permitem, existe frequentemente uma longa latência entre um evento iniciador e o cancro clinicamente detetável.

Qual é a diferença entre iniciação e promoção?

A iniciação é uma alteração genética irreversível numa célula-alvo, enquanto a promoção é a subsequente, muitas vezes reversível, expansão clonal dessa célula iniciada impulsionada por estímulos proliferativos.