Efeitos Adversos e Mecanismos de Reações Adversas

Um efeito adverso é um efeito indesejado de um medicamento usado em exposição normal; uma reação adversa a medicamentos é uma resposta nociva e não intencional a um medicamento. Este tópico aborda por que tais reações ocorrem — os mecanismos farmacodinâmicos que ligam as ações moleculares de um medicamento a efeitos indesejados em todo o corpo — e a classificação de longa data que separa as reações previsíveis e relacionadas à dose das reações idiossincráticas.

Definition

Uma reação adversa a medicamentos é uma reação apreciavelmente prejudicial ou desagradável resultante de uma intervenção relacionada ao uso de um produto medicinal em doses normalmente utilizadas; efeitos adversos são efeitos não intencionais (que podem ser prejudiciais, neutros ou ocasionalmente benéficos) ocorrendo na exposição usual. Mecanisticamente, ambos surgem das ações farmacológicas de um medicamento em alvos pretendidos ou não pretendidos, ou de processos imunes e idiossincráticos.

Scope

Este tópico abrange as definições de efeitos adversos e reações adversas a medicamentos, a classificação clássica tipo A / tipo B (e estendida), as vias mecanísticas pelas quais as ações no alvo e fora do alvo produzem danos, e exemplos como a lesão hepática induzida por medicamentos. É uma entrada de referência e educacional; não fornece aconselhamento diagnóstico, de dosagem ou de tratamento, nem instruções para o manejo de reações em indivíduos.

Core questions

• Como os efeitos adversos e as reações adversas a medicamentos são definidos e distinguidos?
• Qual é a classificação tipo A / tipo B e como ela foi estendida?
• Por quais mecanismos as ações de medicamentos no alvo e fora do alvo causam danos?
• Por que algumas reações são previsíveis e relacionadas à dose, enquanto outras são idiossincráticas?
• Como as reações específicas do mecanismo, como a lesão hepática induzida por medicamentos, são caracterizadas?

Key concepts

• Reação adversa a medicamentos vs. evento adverso a medicamentos
• Efeito adverso
• Reações do tipo A (aumentadas, relacionadas à dose)
• Reações do tipo B (bizarras, idiossincráticas)
• Toxicidade no alvo vs. fora do alvo
• Reações imunomediadas (hipersensibilidade)
• Lesão hepática induzida por medicamentos

Mechanisms

As reações adversas surgem por várias vias. As reações do tipo A são extensões aumentadas e dose-dependentes da farmacologia conhecida de um medicamento — seja um exagero da ação pretendida no alvo ou uma ação previsível fora do alvo — e são comuns, mas geralmente previsíveis (Rawlins & Thompson, 1991; Edwards & Aronson, 2000). As reações do tipo B são bizarras, não relacionadas à dose no sentido usual, e frequentemente imunológicas ou idiossincráticas, incluindo reações de hipersensibilidade e suscetibilidades metabólicas específicas do hospedeiro (Pirmohamed et al., 1998). Mecanisticamente, a toxicidade no alvo reflete a ação pretendida ocorrendo no tecido errado ou em excesso, enquanto a toxicidade fora do alvo reflete a ligação a proteínas secundárias; trabalhos em larga escala mostraram que as interações previstas fora do alvo correspondem aos efeitos adversos observados (Lounkine et al., 2012). A formação de metabólitos reativos e o reconhecimento imune estão subjacentes a muitas reações idiossincráticas graves, exemplificadas pela lesão hepática induzida por medicamentos, para a qual foram desenvolvidas definições de caso padronizadas (Aithal et al., 2011). O esquema clássico tipo A/B foi posteriormente estendido a categorias adicionais que abrangem reações crônicas, tardias, de abstinência e de falha de eficácia.

Clinical relevance

A compreensão do mecanismo de uma reação adversa sustenta como a segurança dos medicamentos é avaliada e como a farmacovigilância raciocina sobre os sinais. Esta entrada descreve esses mecanismos e classificações para referência e educação; não é uma base para diagnosticar, prevenir ou gerenciar reações em qualquer indivíduo.

Epidemiology

As reações adversas a medicamentos são uma causa reconhecida de morbidade e de internações hospitalares, e a sua vigilância (farmacovigilância) é uma parte contínua da segurança dos medicamentos; as revisões citadas resumem as suas definições e o seu impacto a um nível conceptual, em vez de fornecerem dados de incidência atuais.

Evidence & guidelines

As definições e a classificação baseiam-se em revisões amplamente citadas (Edwards & Aronson, 2000; Pirmohamed et al., 1998) e em tratamentos de livros didáticos (Rawlins & Thompson, 1991); a padronização específica do mecanismo, como a definição de caso para lesão hepática induzida por medicamentos (Aithal et al., 2011), e o mapeamento sistemático fora do alvo/efeito adverso (Lounkine et al., 2012) fornecem a evidência de suporte. Estas são revisões, estudos primários e definições de consenso, em vez de diretrizes de tratamento atuais.

History

O pensamento sistemático sobre as reações adversas consolidou-se na segunda metade do século XX, depois que as crises de segurança de medicamentos aguçaram a atenção aos danos. A dicotomia tipo A / tipo B de Rawlins e Thompson deu ao campo uma espinha dorsal conceitual duradoura, distinguindo as reações aumentadas relacionadas à dose das idiossincráticas; Edwards e Aronson (2000) refinaram as definições, e o esquema foi subsequentemente ampliado para categorias adicionais. Em paralelo, o estudo mecanicista de metabólitos reativos, reconhecimento imune e ligação fora do alvo deu a reações específicas, como a lesão hepática induzida por medicamentos, uma base molecular.

Debates

A dicotomia tipo A / tipo B ainda é suficiente?

O esquema original de duas categorias captura claramente as reações relacionadas à dose versus as idiossincráticas, mas deixa as reações crônicas, tardias, de abstinência e de falha de eficácia em uma posição ambígua; classificações estendidas foram propostas para preencher as lacunas, e a melhor forma de classificar as reações para o mecanismo e a farmacovigilância permanece em discussão.

Key figures

• Michael D. Rawlins
• Jeffrey K. Aronson
• Munir Pirmohamed

Seminal works

• rawlins-thompson-1991
• edwards-aronson-2000
• pirmohamed-1998

Frequently asked questions

Qual é a diferença entre uma reação adversa a medicamentos e um evento adverso a medicamentos?

Uma reação adversa a medicamentos é um dano considerado causado pelo medicamento em uso normal, implicando um elo causal, enquanto um evento adverso a medicamentos é qualquer dano que ocorre durante o tratamento, independentemente da causa; nem todo evento adverso é uma reação adversa.

O que distingue uma reação do tipo A de uma reação do tipo B?

As reações do tipo A (aumentadas) são extensões previsíveis e relacionadas à dose da farmacologia conhecida do medicamento e geralmente são reversíveis, enquanto as reações do tipo B (bizarras) não são relacionadas à dose no sentido usual, são frequentemente imunológicas ou idiossincráticas e são mais difíceis de prever.