Efeitos Fora do Alvo e Polifarmacologia

Poucos fármacos se ligam apenas ao seu alvo pretendido. Os efeitos fora do alvo são as consequências farmacológicas de um fármaco interagir com outras proteínas, e podem ser passivos — fontes de toxicidade — ou, quando aproveitados deliberadamente, ativos. A polifarmacologia é o estudo e o design intencional de moléculas que atuam em vários alvos simultaneamente, reformulando a ação dos fármacos de pares isolados de chave-fechadura para uma rede conectada de interações.

Definition

Efeitos fora do alvo são as ações de um fármaco que resultam da ligação a alvos moleculares diferentes do pretendido; polifarmacologia é a propriedade — ou estratégia de design — pela qual um único fármaco atua deliberada ou incidentalmente em múltiplos alvos para produzir seu efeito geral.

Scope

Este tópico aborda as origens da ligação fora do alvo, como ela é mapeada e prevista, a distinção entre passivo e oportunidade, e a estratégia deliberada da polifarmacologia, incluindo a farmacologia de rede e o reposicionamento de fármacos. É uma entrada de referência e educacional e não oferece conselhos de prescrição ou tratamento.

Core questions

• Por que a maioria dos fármacos se liga a mais de um alvo?
• Como as interações fora do alvo são detectadas, mapeadas e previstas?
• Quando a atividade fora do alvo se torna um passivo de segurança e quando uma oportunidade?
• O que é farmacologia de rede e como ela difere do modelo de um-fármaco-um-alvo?
• Como a atividade fora do alvo permite o reposicionamento de fármacos?

Key concepts

• Ligação fora do alvo
• Promiscuidade do alvo
• Espaço farmacológico
• Farmacologia de rede
• Fármacos multi-alvo (multi-ligante)
• Previsão de alvo de efeito colateral
• Reposicionamento de fármacos

Mechanisms

A ligação fora do alvo ocorre porque os sítios de ligação em proteínas não relacionadas podem compartilhar forma e química suficientes para acomodar a mesma molécula, de modo que a atividade de um fármaco é distribuída por uma região de 'espaço farmacológico' em vez de ser confinada a um único alvo (Paolini et al., 2006). Métodos computacionais e de biologia química podem prever quais alvos secundários um fármaco provavelmente atingirá, e testes em larga escala confirmaram que as interações fora do alvo previstas frequentemente correspondem aos efeitos colaterais observados (Lounkine et al., 2012). A visão da farmacologia de rede trata os fármacos e os alvos como um sistema interconectado no qual uma perturbação se propaga através da rede, o que explica a toxicidade fora do alvo e motiva o design intencional de agentes multi-alvo (Hopkins, 2008). A mesma promiscuidade subjaz ao reposicionamento de fármacos, onde a atividade secundária de um fármaco existente é desenvolvida em uma nova indicação (Ashburn & Thor, 2004).

Clinical relevance

A atividade fora do alvo faz parte de como os efeitos inesperados de um fármaco — tanto adversos quanto benéficos — são compreendidos, e os conceitos de polifarmacologia e reposicionamento informam como a literatura farmacológica mais ampla raciocina sobre a ação dos fármacos. Esta entrada é descritiva e não é base para decisões diagnósticas ou de tratamento individuais.

Evidence & guidelines

A escala das interações fármaco-alvo foi quantificada por levantamentos de contagem de alvos (Overington et al., 2006) e por mapeamento quimiogenômico do espaço farmacológico (Paolini et al., 2006), enquanto estudos sistemáticos de previsão e teste (Lounkine et al., 2012) fornecem evidências experimentais de que as previsões fora do alvo acompanham efeitos colaterais reais. Estas são sínteses de pesquisa descritivas e estudos primários, em vez de diretrizes de prática clínica.

History

O ideal de um-fármaco-um-alvo dominou a descoberta de fármacos do século XX, mas a evidência acumulada de ligação promíscua, juntamente com a capacidade da era genômica de perfilar um composto contra muitos alvos, mudou o panorama. O mapeamento do 'espaço farmacológico' (Paolini et al., 2006) e a formulação da farmacologia de rede (Hopkins, 2008) reformularam a atividade fora do alvo de uma aberração para uma característica intrínseca da ação dos fármacos, e o reconhecimento de que as atividades secundárias poderiam ser desenvolvidas em novas indicações estabeleceu o reposicionamento de fármacos (Ashburn & Thor, 2004) como uma estratégia distinta.

Debates

A polifarmacologia é um problema a ser minimizado ou uma estratégia a ser explorada?

A atividade fora do alvo é uma importante fonte de toxicidade, argumentando a favor de fármacos mais limpos e seletivos; no entanto, para doenças complexas, atuar em vários alvos pode superar um agente de alvo único, então se deve suprimir ou projetar para ação multi-alvo depende do contexto terapêutico.

Key figures

• Andrew L. Hopkins
• Brian K. Shoichet
• John P. Overington

Seminal works

• hopkins-2008-poly
• paolini-2006-poly
• lounkine-2012
• ashburn-thor-2004

Frequently asked questions

Um efeito fora do alvo é o mesmo que um efeito colateral?

Eles se sobrepõem, mas não são idênticos: um efeito fora do alvo é definido por sua causa molecular (ligação a uma proteína diferente do alvo pretendido), enquanto um efeito colateral é qualquer efeito clínico indesejado, que pode resultar tanto da ligação fora do alvo quanto da própria ação no alvo.

Como a mesma molécula que trata uma doença pode ser reaproveitada para outra?

Como a maioria dos fármacos se liga a vários alvos, uma interação secundária que é irrelevante ou indesejada na indicação original pode ser terapeuticamente útil para uma condição diferente, o que é a base do reposicionamento de fármacos.