Índice Terapêutico e Margem de Segurança

O índice terapêutico é uma expressão quantitativa da segurança de um fármaco: a razão entre a exposição que produz toxicidade e a exposição que produz o efeito desejado. Um índice elevado significa uma ampla separação entre doses úteis e prejudiciais; um índice estreito significa que as duas estão próximas. A margem de segurança, intimamente relacionada, aprimora a comparação ao contrastar uma dose que é minimamente tóxica com uma que é quase maximamente eficaz.

Definition

O índice terapêutico é a razão da dose (ou exposição) que produz toxicidade numa proporção definida de uma população para a dose que produz o efeito terapêutico na mesma proporção — classicamente TD50/ED50 (ou, em trabalho pré-clínico, LD50/ED50). A margem de segurança é uma razão relacionada que compara uma dose minimamente tóxica com uma dose quase maximamente eficaz.

Scope

Este tópico define o índice terapêutico e a margem de segurança, explica como são derivados de dados de dose-resposta e dose-resposta quantal (ED50, TD50, LD50), e discute o que significa para um fármaco ser classificado como de 'índice terapêutico estreito'. É um verbete de referência e educacional; não fornece doses, esquemas de monitoramento ou aconselhamento de tratamento individualizado.

Core questions

• Como o índice terapêutico é calculado a partir de curvas de dose-resposta quantal?
• Qual é a diferença entre o índice terapêutico e a margem de segurança?
• Por que uma razão em nível populacional não garante a segurança em qualquer indivíduo?
• O que torna um fármaco de 'índice terapêutico estreito', e por que essa classificação é importante para a forma como é estudado?

Key concepts

• Curva de dose-resposta quantal
• Dose efetiva mediana (ED50)
• Dose tóxica mediana (TD50)
• Dose letal mediana (LD50)
• Índice terapêutico (TD50/ED50)
• Margem de segurança
• Janela terapêutica
• Fármaco de índice terapêutico estreito

Mechanisms

O índice terapêutico é construído a partir de dados de dose-resposta quantal, nos quais a proporção de uma população que apresenta uma resposta definida de tudo-ou-nada é plotada em função da dose. A dose que produz o efeito desejado em metade da população (ED50) é comparada com a dose que produz toxicidade (TD50) ou, em estudos com animais, letalidade (LD50) em metade da população; a sua razão é o índice terapêutico. Como estes são valores medianos, o índice resume a separação das duas curvas, mas nada diz sobre a sua sobreposição nos extremos. A margem de segurança aborda isso comparando doses em caudas opostas — por exemplo, uma dose tóxica para uma pequena fração contra uma dose eficaz numa grande fração — fornecendo uma imagem mais rigorosa de quão próximos benefício e dano realmente se encontram.

Clinical relevance

Se um fármaco tem um índice terapêutico amplo ou estreito faz parte de como o seu risco é compreendido e quão de perto o seu uso é estudado e regulado; agentes de índice estreito atraem atenção particular na avaliação de evidências. Este verbete explica o conceito para referência e não fornece recomendações de dosagem ou monitoramento.

Evidence & guidelines

A construção e interpretação do índice terapêutico no desenvolvimento de fármacos tem sido revista na literatura farmacológica, e o quadro de dose-resposta quantal (ED50, TD50, LD50) é material padrão em livros-texto de farmacologia, como o Rang and Dale's Pharmacology e o Goodman & Gilman's. Estas referências são descritivas e educacionais, em vez de diretrizes clínicas prescritivas.

History

A ideia do índice terapêutico surgiu dos esforços do início do século XX, associados a Paul Ehrlich, para quantificar a relação entre as doses curativas e tóxicas de um fármaco como um 'índice quimioterapêutico'. À medida que a análise de dose-resposta quantal amadureceu, a razão TD50/ED50 (ou LD50/ED50 em animais) tornou-se a expressão padrão, e a margem de segurança foi introduzida para capturar a sobreposição das curvas que o índice baseado na mediana omite.

Debates

Um único número de índice é um resumo adequado da segurança?

Como o índice terapêutico compara medianas, ele pode mascarar uma sobreposição perigosa entre doses eficazes e tóxicas nas caudas das curvas; a margem de segurança e as considerações de variabilidade populacional são necessárias para interpretá-lo de forma responsável, razão pela qual um índice favorável não é, por si só, uma garantia de segurança.

Key figures

• Paul Ehrlich

Seminal works

• muller-milton-2012
• goodman-gilman-2018-ti

Frequently asked questions

O que significa um índice terapêutico grande?

Significa que há uma ampla separação entre as doses que produzem o efeito desejado e as doses que produzem toxicidade, de modo que, em nível populacional, o fármaco tem uma margem de segurança comparativamente ampla; no entanto, isso não elimina a necessidade de considerar a variação entre indivíduos.

Por que o LD50 é usado em estudos com animais, mas não em pessoas?

A dose letal mediana (LD50) é uma medida de toxicologia pré-clínica determinada em animais; na farmacologia humana, a dose tóxica mediana (TD50) ou outros marcadores de dano a substituem, porque a letalidade não é um desfecho aceitável para ser medida em pessoas.