Seletividade Terapêutica e Efeitos Fora do Alvo
A seletividade terapêutica descreve o grau em que um fármaco atua no seu alvo molecular pretendido, poupando outros alvos no corpo. Os efeitos fora do alvo são o inverso: interações com proteínas diferentes da pretendida. Como poucos fármacos são perfeitamente seletivos, o equilíbrio entre o benefício no alvo e a ação fora do alvo é uma ideia organizadora central da farmacodinâmica e um determinante recorrente tanto da eficácia quanto do dano.
Definition
A seletividade terapêutica é a propriedade de um fármaco produzir o seu efeito farmacológico pretendido em exposições bem abaixo daquelas que envolvem alvos não intencionais ou produzem danos; os efeitos fora do alvo são as consequências farmacológicas da ligação de um fármaco a alvos moleculares diferentes daquele para o qual está a ser utilizado.
Scope
Esta área investiga como a seletividade é concebida e quantificada em farmacologia: o índice terapêutico e a margem de segurança que expressam a lacuna entre exposições eficazes e tóxicas; a seletividade entre isoformas de alvo intimamente relacionadas; o amplo fenómeno da ligação fora do alvo e a polifarmacologia intencional; e as formas mecanísticas pelas quais as ações fora do alvo e no alvo se traduzem em efeitos secundários e reações adversas. É uma visão geral de referência; os detalhes essenciais encontram-se nos tópicos filhos. Trata a seletividade como um conceito farmacodinâmico, não como uma orientação de prescrição clínica.
Sub-topics
Core questions
- O que significa para um fármaco ser seletivo, e seletivo em relação a quê?
- Como a separação entre os efeitos benéficos e prejudiciais de um fármaco é expressa quantitativamente?
- Por que a maioria dos fármacos é promíscua em algum grau, ligando-se a mais de um alvo?
- Quando a atividade fora do alvo é um problema, e quando a ação multi-alvo pode ser explorada deliberadamente?
- Como as interações no alvo e fora do alvo dão origem a efeitos secundários e reações adversas?
Key concepts
- Seletividade (ação no alvo vs. fora do alvo)
- Índice terapêutico e margem de segurança
- Discriminação de isoformas de alvo
- Ligação fora do alvo e promiscuidade
- Polifarmacologia e farmacologia de rede
- Efeitos adversos no alvo vs. fora do alvo
- Compromisso seletividade-eficácia-toxicidade
Mechanisms
A seletividade surge da complementaridade entre um fármaco e o local de ligação do seu alvo pretendido em relação a outras proteínas; pequenas diferenças na afinidade de ligação entre alvos relacionados traduzem-se na seletividade observada no tecido e no organismo inteiro. Nenhum fármaco é infinitamente seletivo, portanto, em exposições suficientemente altas, alvos secundários são envolvidos, razão pela qual a seletividade é sempre relativa a uma janela de concentração. A ligação fora do alvo mapeia um 'espaço farmacológico' no qual fármacos e alvos formam uma rede conectada em vez de pares isolados (Paolini et al., 2006), uma visão formalizada como farmacologia de rede (Hopkins, 2008). A mesma perspetiva de rede explica tanto a toxicidade indesejada fora do alvo quanto o uso deliberado de fármacos multi-alvo.
Clinical relevance
A seletividade de um fármaco molda a forma como os seus benefícios e danos são compreendidos: uma margem estreita entre a exposição eficaz e tóxica, ou uma forte atividade fora do alvo, faz parte de como clínicos e reguladores raciocinam sobre o perfil de risco de um fármaco. Esta área descreve esses conceitos para referência e avaliação de evidências; não fornece aconselhamento sobre dosagem, monitorização ou tratamento individualizado.
Evidence & guidelines
O número e a conectividade dos alvos de fármacos foram mapeados repetidamente: Overington et al. (2006) estimaram a contagem de alvos moleculares de fármacos aprovados, e inquéritos subsequentes refinaram-na. Essas análises descritivas, juntamente com sínteses de livros didáticos como a Farmacologia de Rang e Dale, formam a base de referência para esta área, em vez de diretrizes de prática clínica.
History
A ideia de um fármaco seletivo remonta à noção de Paul Ehrlich de 'bala mágica' — um agente que atinge apenas o alvo causador da doença. A farmacologia de recetores do século XX deu à seletividade uma base quantitativa na afinidade de ligação e na relação dose-resposta. A era genómica e quimiogenómica então reformulou a seletividade como uma propriedade de posição dentro de uma rede de interações fármaco-alvo, com o mapeamento em larga escala do 'espaço farmacológico' (Paolini et al., 2006) e a articulação da farmacologia de rede (Hopkins, 2008) mostrando que a promiscuidade é a regra e não a exceção.
Debates
- A seletividade máxima é sempre desejável?
- O ideal clássico de 'um fármaco, um alvo' tem sido desafiado pela farmacologia de rede, que argumenta que para algumas doenças um grau controlado de ação multi-alvo é mais eficaz do que uma seletividade requintada; a seletividade ótima, portanto, depende da doença e da biologia do alvo, em vez de ser uniformemente maximizada.
Key figures
- Andrew L. Hopkins
- John P. Overington
- Paul Ehrlich
Related topics
Seminal works
- paolini-2006
- hopkins-2008
- overington-2006
Frequently asked questions
- Qual a diferença entre seletividade e especificidade?
- No uso farmacológico comum, seletividade refere-se à preferência relativa de um fármaco por um alvo em detrimento de outros dentro de um intervalo de exposição definido, enquanto especificidade é a noção mais estrita de atuar apenas num único alvo; como a verdadeira especificidade é rara, a seletividade é o conceito mais útil e gradual.
- Os efeitos fora do alvo são sempre prejudiciais?
- Não. A ligação fora do alvo pode causar toxicidade indesejada, mas também pode ser explorada deliberadamente — a mesma molécula pode atingir vários alvos relevantes para a doença, o que é a base da polifarmacologia e da descoberta de novos usos para fármacos existentes.