Metabolismo de Fase II: Reações de Conjugação

O metabolismo de Fase II compreende as reações de conjugação da biotransformação de fármacos, nas quais um fármaco ou seu metabólito de Fase I é covalentemente unido a uma molécula endógena — ácido glucurônico, sulfato, glutationa, um aminoácido, ou um grupo acetil ou metil. Essas transferências, catalisadas por enzimas como as UDP-glucuronosiltransferases, geralmente produzem um produto muito mais solúvel em água, facilmente excretado e, geralmente, menos ativo. A conjugação é a principal via do corpo para completar a eliminação de muitos fármacos e para desintoxicar intermediários reativos.

Definition

O metabolismo de Fase II é o conjunto de reações de conjugação nas quais uma enzima transferase liga um grupo polar endógeno ativado (como ácido glucurônico, sulfato, glutationa, acetil ou metil) a um fármaco ou seu metabólito de Fase I, geralmente resultando em um conjugado mais solúvel em água, mais facilmente excretado e, geralmente, menos ativo.

Scope

O tópico abrange as principais vias de conjugação e suas enzimas transferases — glucuronidação, sulfatação, conjugação com glutationa, acetilação e metilação — e o papel da conjugação na desintoxicação e excreção. Ele trata a Fase II como um tópico químico e farmacológico que tipicamente segue a funcionalização da Fase I; não é uma orientação de dosagem clínica.

Core questions

• Que mudança química define uma reação de conjugação de Fase II?
• Quais enzimas transferases realizam as principais vias de conjugação?
• Por que a conjugação geralmente aumenta a solubilidade em água e auxilia na excreção?
• Como a conjugação com glutationa contribui para a desintoxicação de metabólitos reativos?
• Quando um conjugado pode reter atividade ou contribuir para a toxicidade?

Key concepts

• Reações de conjugação
• Glucuronidação (enzimas UGT)
• Sulfatação (sulfotransferases)
• Conjugação com glutationa (enzimas GST)
• N-acetilação
• Metilação
• Cofatores (UDPGA, PAPS, glutationa)
• Desintoxicação e excreção
• Acil-glucuronídeos e conjugados reativos

Mechanisms

Em uma reação de conjugação, uma enzima transferase liga um grupo endógeno ativado a um sítio nucleofílico ou eletrofílico no fármaco. A glucuronidação, a via quantitativamente dominante, utiliza UDP-ácido glucurônico como cofator e as UDP-glucuronosiltransferases (UGTs) para adicionar um grupo glucuronosila a funções hidroxila, carboxila, amino ou tiol. A sulfatação transfere um grupo sulfato do PAPS via sulfotransferases; a conjugação com glutationa, catalisada pelas glutationa S-transferases, captura espécies eletrofílicas e reativas e é uma via chave de desintoxicação; a acetilação e a metilação transferem grupos acetil e metil, respectivamente. A maioria dos conjugados é marcadamente mais hidrofílica e é excretada na urina ou bile, embora certos produtos — como alguns acil-glucuronídeos — sejam quimicamente reativos, mostrando que a conjugação nem sempre é uma etapa desintoxicante.

Clinical relevance

A conjugação de Fase II determina a eliminação de muitos fármacos e a depuração segura de metabólitos reativos de Fase I, e as diferenças genéticas ou de desenvolvimento nas enzimas conjugadoras (por exemplo, atividade da UGT) contribuem para a variabilidade interindividual no manuseio de certos fármacos. A via também é importante porque a conjugação com glutationa defende contra metabólitos reativos. Esta entrada apresenta esses mecanismos químicos como conhecimento de referência e não é uma fonte de aconselhamento individualizado de dosagem ou tratamento.

Evidence & guidelines

A compreensão das vias de Fase II baseia-se em estudos enzimológicos e moleculares das famílias de transferases, ensaios de conjugação in vitro e dados farmacocinéticos humanos, sintetizados em revisões e textos sobre metabolismo de fármacos. As diretrizes regulatórias de metabolismo e interação medicamentosa incorporam as vias de conjugação, mas esta entrada de tópico é uma visão geral educacional, e não um protocolo.

History

A conjugação foi uma das primeiras formas reconhecidas de metabolismo de fármacos: a síntese de ácido hipúrico a partir de ácido benzoico e glicina no século XIX foi uma demonstração precoce de uma reação de conjugação. Em meados do século XX, a classificação de R. T. Williams colocou a conjugação como Fase II da biotransformação, e a posterior clonagem molecular das famílias de genes UGT, sulfotransferase, glutationa S-transferase e N-acetiltransferase transformou o campo em uma ciência enzimológica definida.

Key figures

• Robert H. Tukey
• Christian P. Strassburg
• Bernard Testa
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• tukey-strassburg-2000

Frequently asked questions

Por que o metabolismo de Fase II é frequentemente chamado de fase 'sintética'?

Porque a conjugação constrói uma nova ligação covalente entre o fármaco e uma molécula endógena, criando um produto maior e mais solúvel em água, em contraste com a química de funcionalização da Fase I.

A conjugação sempre desintoxica um fármaco?

Geralmente, ela produz um conjugado inativo e facilmente excretado, mas alguns conjugados — como certos acil-glucuronídeos — são quimicamente reativos, portanto, a conjugação nem sempre é uma etapa desintoxicante.