Variação Genética no Metabolismo de Fármacos

A variação genética nas enzimas metabolizadoras de fármacos — objeto da farmacogenética — explica grande parte do porquê as pessoas diferem na forma como processam o mesmo fármaco. Polimorfismos herdados em genes como CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, TPMT e UGT1A1 podem tornar os indivíduos metabolizadores lentos, intermediários, extensivos ou ultrarrápidos, alterando a concentração do fármaco ativo e a probabilidade de efeito insuficiente ou toxicidade. Essas diferenças são hereditárias, variam entre populações e formam uma base químico-genética para a farmacologia individualizada.

Definition

Variação genética no metabolismo de fármacos refere-se a diferenças herdadas (polimorfismos) nos genes que codificam enzimas metabolizadoras de fármacos que alteram a atividade enzimática, classificando os indivíduos em fenótipos de metabolizadores e contribuindo para a variabilidade na exposição e resposta aos fármacos.

Scope

O tópico aborda como a variação herdada nos genes das enzimas metabolizadoras produz fenótipos de metabolizadores distintos, as principais enzimas polimórficas envolvidas e como essa variação é descrita e aplicada através da farmacogenética. Trata a variação genética como um tópico químico, genético e farmacológico dentro do metabolismo de fármacos; não é uma orientação clínica de dosagem.

Core questions

• Como os polimorfismos herdados alteram a atividade das enzimas metabolizadoras de fármacos?
• O que significam os fenótipos de metabolizadores (lento, intermediário, extensivo, ultrarrápido)?
• Quais enzimas são os alvos polimórficos mais clinicamente importantes?
• Por que as frequências alélicas dos metabolizadores diferem entre as populações?
• Como a farmacogenética traduz essa variação em conhecimento para o uso de fármacos?

Key concepts

• Farmacogenética
• Polimorfismo genético
• Fenótipos de metabolizadores (PM, IM, EM, UM)
• Nomenclatura de alelos estrela (*)
• Enzimas polimórficas (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, TPMT, UGT1A1)
• Número de cópias e duplicação de genes
• Correlação genótipo-fenótipo
• Diferenças nas frequências alélicas populacionais

Mechanisms

Diferenças herdadas na sequência — variantes de nucleotídeo único, pequenas inserções ou deleções, deleções de genes e duplicações de genes — alteram a quantidade ou a atividade catalítica de uma enzima metabolizadora. Variantes de perda de função reduzem ou abolem a atividade, produzindo metabolizadores intermediários ou lentos nos quais um fármaco substrato se acumula, enquanto a duplicação de genes pode produzir metabolizadores ultrarrápidos que eliminam um fármaco mais rapidamente do que o usual; para pró-fármacos que requerem ativação, a relação é inversa. Alelos variantes são catalogados com a nomenclatura de estrela (*), e a combinação dos dois alelos herdados prevê um fenótipo de metabolizador. Como esses alelos surgiram e se espalharam de forma diferente entre as populações humanas, suas frequências — e, portanto, as distribuições típicas de metabolizadores — diferem entre os grupos de ancestralidade.

Clinical relevance

A variação genética no metabolismo ajuda a explicar por que uma exposição padrão a um fármaco pode produzir muito pouco efeito em metabolizadores rápidos ou exposição excessiva e efeitos adversos em metabolizadores lentos, e é a base para testes farmacogenéticos e estruturas de dosagem. Esta entrada explica a genética e a química subjacentes como conhecimento de referência; descreve como a variação influencia o processamento de fármacos e não é uma fonte de recomendações individualizadas de testes ou dosagem.

Epidemiology

As frequências alélicas das principais enzimas metabolizadoras polimórficas variam substancialmente entre as populações: levantamentos de sequenciamento em larga escala mostram que a distribuição de alelos variantes do citocromo P450, e, portanto, dos fenótipos de metabolizadores lentos e ultrarrápidos, difere marcadamente entre as regiões do mundo, o que é parte do motivo pelo qual o status de metabolizador não pode ser assumido a partir de um único dado global.

Evidence & guidelines

As evidências provêm de estudos de associação genótipo-fenótipo, levantamentos de sequenciamento populacional e estudos farmacocinéticos clínicos, sintetizados em recursos farmacogenéticos e estruturas de dosagem, como os do Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) e do Dutch Pharmacogenetics Working Group. Essas diretrizes traduzem o genótipo em orientação de prescrição para clínicos; a entrada do tópico aqui é uma visão geral educacional, e não um protocolo.

History

A farmacogenética surgiu na década de 1950 a partir de observações de diferenças herdadas no processamento de fármacos, como a acetilação variável da isoniazida e a resposta prolongada à succinilcolina, levando ao conceito de que 'erros inatos' do metabolismo moldam a resposta aos fármacos. A descoberta do polimorfismo de debrisoquina/esparteína (CYP2D6) no final da década de 1970 e a subsequente caracterização molecular de genes de enzimas polimórficas transformaram o campo em uma ciência químico-genética definida, posteriormente ampliada para a farmacogenômica em todo o genoma.

Key figures

• William E. Evans
• Mary V. Relling
• Richard M. Weinshilboum
• Magnus Ingelman-Sundberg

Seminal works

• evans-relling-1999
• wang-2011

Frequently asked questions

O que é um 'metabolizador lento'?

Um metabolizador lento herda dois alelos de função reduzida ou perda de função de uma enzima metabolizadora e, portanto, decompõe seus fármacos substrato lentamente, o que tende a aumentar os níveis do fármaco; para pró-fármacos que precisam de ativação, o mesmo status pode, em vez disso, reduzir o nível do fármaco ativo.

Por que o status de metabolizador difere entre as populações?

Os alelos variantes que determinam a atividade enzimática surgiram e se espalharam de forma diferente ao longo da história humana, de modo que suas frequências — e as distribuições de metabolizadores resultantes — variam entre os grupos de ancestralidade, conforme demonstrado por levantamentos de sequenciamento em escala populacional.