Sistema Citocromo P450 e Interações Medicamentosas

As enzimas do citocromo P450 (CYP) são uma superfamília de monooxigenases que contêm heme e catalisam a maior parte do metabolismo oxidativo de fármacos no fígado e intestino humanos. Um pequeno número de isoformas — notavelmente CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP1A2 — lida com a maioria dos fármacos clinicamente utilizados. Como muitos fármacos partilham estas enzimas e podem inibi-las ou induzi-las, o sistema CYP é a base mecanicista central para as interações medicamentosas metabólicas.

Definition

O sistema citocromo P450 é uma superfamília de enzimas monooxigenases heme-tiolato que oxidam fármacos e outros xenobióticos usando oxigénio molecular e NADPH; a utilização partilhada, inibição e indução das suas isoformas são a base da maioria das interações medicamentosas metabólicas.

Scope

O tópico abrange a estrutura e o ciclo catalítico das enzimas do citocromo P450, as principais isoformas humanas metabolizadoras de fármacos e a sua nomenclatura, e os mecanismos de inibição e indução de CYP que produzem interações medicamentosas. Trata o sistema CYP como um tópico químico e farmacológico; descreve como as interações surgem e não é uma orientação clínica de dosagem.

Core questions

• Como uma enzima citocromo P450 oxida um fármaco a nível molecular?
• Quais isoformas de CYP humanas metabolizam a maioria dos fármacos clinicamente utilizados?
• Como as enzimas CYP são nomeadas e organizadas em famílias e subfamílias?
• Como a inibição e a indução enzimática causam interações medicamentosas?
• Por que as interações mediadas por CYP diferem tanto entre indivíduos?

Key concepts

• Monooxigenase heme-tiolato
• Ciclo catalítico do CYP
• Principais isoformas (CYP3A4, 2D6, 2C9, 2C19, 1A2)
• Nomenclatura CYP (família/subfamília)
• Inibição enzimática (reversível e baseada no mecanismo)
• Indução enzimática
• Interações medicamentosas
• Substratos, inibidores e indutores

Mechanisms

Cada enzima citocromo P450 contém um ferro heme coordenado por um tiolato de cisteína; no seu ciclo catalítico, a enzima liga o substrato, aceita eletrões do NADPH via citocromo P450 redutase, ativa o oxigénio molecular e insere um átomo de oxigénio no substrato enquanto reduz o outro a água. O genoma humano codifica muitos genes CYP organizados por identidade de sequência em famílias (partilhando >40%) e subfamílias (>55%), mas apenas um punhado — principalmente CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP1A2 — é responsável pela maior parte da oxidação de fármacos. As interações surgem quando um fármaco inibe uma isoforma de CYP (competitivamente, ou irreversivelmente através de inativação baseada no mecanismo) e, assim, aumenta a concentração de um substrato coadministrado, ou induz a isoforma (tipicamente ativando recetores nucleares que aumentam a expressão enzimática) e, assim, diminui as concentrações do substrato. A magnitude destes efeitos varia com a isoforma, os fármacos envolvidos e a atividade enzimática individual.

Clinical relevance

O sistema citocromo P450 explica por que a combinação de certos fármacos pode aumentar ou diminuir substancialmente os seus níveis sanguíneos, razão pela qual os perfis de substrato, inibidor e indutor de CYP são avaliados durante o desenvolvimento de fármacos e a previsão de interações. O conhecimento das principais isoformas também enquadra como as diferenças genéticas e outros fatores alteram o metabolismo. Esta entrada descreve esses mecanismos como conhecimento de referência e não fornece instruções individualizadas de dosagem ou gestão de interações.

Evidence & guidelines

A caracterização das enzimas CYP baseia-se em estudos de enzimologia, estudos com enzimas recombinantes e microssomas, e estudos de interação farmacocinética humana, com a nomenclatura de genes e isoformas mantida por um comité permanente. As diretrizes regulamentares de interação medicamentosa (por exemplo, da US FDA e EMA) especificam como o potencial de interação baseado em CYP deve ser estudado durante o desenvolvimento, mas esta entrada de tópico é uma visão geral educacional em vez de um protocolo.

History

O citocromo P450 foi nomeado no início da década de 1960 para um pigmento microssomal cujo complexo de monóxido de carbono absorve luz a 450 nm, e o seu papel como catalisador ativador de oxigénio na oxidação de fármacos foi estabelecido na década seguinte. A clonagem e sequenciação de genes CYP a partir da década de 1980 levou a uma nomenclatura sistemática de família e subfamília, e o reconhecimento do pequeno conjunto de isoformas humanas dominantes metabolizadoras de fármacos tornou o sistema o quadro organizador para prever interações medicamentosas metabólicas.

Key figures

• F. Peter Guengerich
• David R. Nelson
• Daniel W. Nebert
• Jiunn H. Lin

Seminal works

• guengerich-2001
• nelson-2004

Frequently asked questions

Por que o CYP3A4 é tão importante para as interações medicamentosas?

O CYP3A4 é a isoforma de CYP hepática e intestinal mais abundante e metaboliza uma grande fração dos fármacos comercializados, portanto, inibidores ou indutores de CYP3A4 podem afetar os níveis de muitos medicamentos coadministrados.

Qual é a diferença entre inibição e indução enzimática?

A inibição reduz a atividade de uma enzima CYP e tende a aumentar os níveis do fármaco substrato, muitas vezes em horas, enquanto a indução aumenta a quantidade e atividade da enzima ao longo de dias e tende a diminuir os níveis do substrato.