Base Molecular da Patogénese de Doenças
A base molecular da patogénese de doenças é o estudo de como as alterações ao nível dos genes, proteínas e vias de sinalização dão origem às anomalias estruturais e funcionais que definem a doença. Liga a lesão molecular (uma mutação, uma alteração epigenética, uma proteína aberrante) ao fenótipo a nível celular e tecidual que patologistas e clínicos observam, e fornece a base conceptual para a patologia molecular.
Definition
A patogénese molecular é a cadeia de eventos moleculares — desde uma alteração genética ou epigenética causadora, passando pela função proteica e sinalização perturbadas, até à disfunção celular e alteração tecidual que constituem a doença.
Scope
Esta área orienta o leitor para os principais temas moleculares que se repetem nas doenças humanas: os genes cujo ganho ou perda impulsiona o cancro, os sistemas de manutenção do genoma cuja falha produz instabilidade genética, os mecanismos regulatórios e epigenéticos que controlam a expressão génica, e as síndromes hereditárias monogênicas e de predisposição ao cancro que revelam mecanismos patogénicos com particular clareza. É uma visão geral de referência; o tratamento detalhado reside nos tópicos constituintes.
Sub-topics
Core questions
- Como uma lesão molecular num gene ou proteína se traduz num fenótipo de doença?
- Quais classes de alteração molecular (ativação de oncogenes, perda de supressores tumorais, instabilidade genómica, desregulação epigenética) se repetem nas doenças?
- Como as mutações herdadas diferem das adquiridas (somáticas) nas suas consequências patogénicas?
- Como a compreensão do mecanismo molecular informa a classificação e a descoberta de biomarcadores?
Key concepts
- Mutações condutoras versus passageiras
- Alteração germinativa versus somática
- Relação genótipo-fenótipo
- Lesões de perda de função e ganho de função
- Desregulação da via de sinalização
- Classificação molecular de doenças
Key theories
- Características do cancro
- Hanahan e Weinberg propuseram que os diversos genótipos das células cancerosas convergem num pequeno conjunto de capacidades funcionais adquiridas — sinalização proliferativa sustentada, evasão de supressores de crescimento, resistência à morte celular, imortalidade replicativa, angiogénese e invasão/metástase — fornecendo uma estrutura organizadora para a patogénese molecular da malignidade.
- Mutação somática e paisagens do genoma do cancro
- A sequenciação em larga escala reformulou o cancro como uma doença do genoma em que um número relativamente pequeno de alterações 'condutoras' entre muitas alterações 'passageiras' confere vantagem de crescimento seletivo, distinguindo as mutações que causam a doença das incidentais.
Mechanisms
A doença surge quando uma alteração molecular modifica a quantidade, estrutura ou regulação de um produto génico de uma forma que perturba a função celular. Alterações ativadoras em proto-oncogenes e alterações inativadoras em genes supressores de tumor impulsionam a proliferação descontrolada; a falha dos sistemas de reparação de DNA e de manutenção do genoma acelera a acumulação de tais alterações; a desregulação epigenética silencia ou ativa genes sem alterar a sequência; e mutações herdadas podem predispor à doença em tecidos inteiros. Através destas vias, o princípio comum é que uma lesão molecular definível é propagada através de redes de sinalização para produzir o fenótipo celular e tecidual reconhecido como doença.
Clinical relevance
A compreensão da patogénese molecular sustenta a classificação molecular de tumores e doenças hereditárias, a seleção racional de biomarcadores e a interpretação de testes genéticos em patologia e medicina laboratorial. Esta entrada descreve como os mecanismos moleculares geram fenótipos de doença para fins educacionais e de referência; não é um guia para o diagnóstico ou tratamento de qualquer indivíduo.
History
A patologia molecular emergiu à medida que as técnicas da biologia molecular — DNA recombinante, sequenciação e, posteriormente, genómica de alto rendimento — foram aplicadas ao projeto patológico de longa data de explicar a doença. A articulação das características do cancro (2000, atualizado em 2011) e o mapeamento das paisagens do genoma do cancro (2013) consolidaram uma visão da patogénese centrada no mecanismo que agora abrange tanto a oncologia como as doenças hereditárias.
Key figures
- Robert Weinberg
- Douglas Hanahan
- Bert Vogelstein
- Kenneth Kinzler
Related topics
Seminal works
- hanahan-weinberg-2000
- hanahan-weinberg-2011
- vogelstein-2013
Frequently asked questions
- O que significa 'base molecular da doença'?
- Refere-se às alterações genéticas, epigenéticas e ao nível proteico subjacentes que causam as anomalias celulares e teciduais observadas numa doença, conectando uma lesão molecular ao fenótipo observado.
- Como uma mutação germinativa difere de uma mutação somática?
- Uma mutação germinativa é herdada e está presente em todas as células, podendo predispor um indivíduo inteiro à doença, enquanto uma mutação somática é adquirida em células particulares durante a vida e está confinada aos seus descendentes.