Mecanismos de Resistência a Antibióticos

A resistência a antibióticos é a capacidade hereditária das bactérias de crescer na presença de uma concentração de fármaco que normalmente as inibiria. Apesar da diversidade de fármacos antibacterianos, as bactérias os superam através de um pequeno repertório de estratégias bioquímicas — inativando o fármaco, modificando ou protegendo seu alvo, impedindo a entrada do fármaco ou bombeando-o para fora — que podem ser codificadas no cromossomo ou adquiridas de outras bactérias.

Definition

A resistência a antibióticos é a capacidade de uma população bacteriana de sobreviver e replicar em concentrações de fármaco que inibem cepas suscetíveis, alcançada através da inativação enzimática do fármaco, alteração ou proteção do alvo, permeabilidade reduzida ou efluxo ativo, codificada por mutação ou por genes adquiridos.

Scope

A entrada organiza a resistência em seus mecanismos bioquímicos centrais e sua base genética, distinguindo a resistência intrínseca da adquirida e explicando como a transferência horizontal de genes dissemina os determinantes de resistência. É um tópico de referência e educacional sobre como a resistência funciona; não aborda o manejo de infecções resistentes.

Core questions

• Quais são os quatro principais mecanismos bioquímicos de resistência?
• Como a resistência intrínseca difere da resistência adquirida?
• Como os elementos genéticos móveis espalham genes de resistência entre bactérias?
• Por que a resistência a múltiplos fármacos se acumula em algumas populações bacterianas?

Key concepts

• Inativação enzimática do fármaco (por exemplo, beta-lactamases, enzimas modificadoras de aminoglicosídeos)
• Modificação e proteção do alvo
• Permeabilidade reduzida (perda de porina)
• Bombas de efluxo ativo
• Resistência intrínseca versus adquirida
• Transferência horizontal de genes (plasmídeos, transposons, integrons)
• Pressão seletiva e resistência a múltiplos fármacos

Mechanisms

A resistência opera através de quatro estratégias recorrentes. Primeiro, inativação enzimática, na qual as bactérias produzem enzimas que alteram quimicamente ou destroem o fármaco — as beta-lactamases que hidrolisam o anel beta-lactâmico sendo o arquétipo (Bush & Bradford, 2016). Segundo, modificação ou proteção do alvo, onde a mutação, a modificação enzimática do alvo (como a metilação do RNA ribossômico) ou uma proteína protetora diminui a ligação do fármaco. Terceiro, captação reduzida, frequentemente através da perda ou alteração das porinas da membrana externa. Quarto, efluxo ativo, no qual bombas de membrana expelem o fármaco, frequentemente com ampla gama de substratos que produz resistência a múltiplos fármacos (Blair et al., 2015; Alekshun & Levy, 2007). Geneticamente, a resistência é intrínseca (uma propriedade inerente de uma espécie) ou adquirida por mutação cromossômica ou por transferência horizontal de genes; plasmídeos, transposons e integrons carregam e embaralham genes de resistência entre cepas e espécies, acelerando a disseminação (Partridge et al., 2018).

Clinical relevance

Os mecanismos bioquímicos e genéticos da resistência explicam por que organismos específicos testam como resistentes a fármacos específicos e como a resistência se espalha pelas populações, o que fundamenta a vigilância, o controle de infecções e a gestão de antimicrobianos. Esta entrada descreve esses mecanismos para orientação e estudo e não fornece diretrizes sobre o tratamento de infecções resistentes.

Epidemiology

A resistência antimicrobiana bacteriana é uma das principais causas globais de morte, associada a cerca de 4,95 milhões de mortes em 2019 e diretamente atribuível a aproximadamente 1,27 milhão (Murray et al., 2022). A mobilidade dos genes de resistência em plasmídeos, transposons e integrons permite que os determinantes se cruzem entre espécies e se agrupem em linhagens multirresistentes (Partridge et al., 2018).

History

A resistência foi reconhecida logo após o início do uso dos primeiros antibacterianos, e a atividade da beta-lactamase foi descrita mesmo antes da ampla implantação clínica da penicilina. Nas décadas seguintes, a descoberta da resistência mediada por plasmídeos e de integrons e transposons reformulou a resistência como um traço transferível e ecologicamente móvel, em vez de uma propriedade fixa de cepas individuais (Alekshun & Levy, 2007; Partridge et al., 2018).

Key figures

• Stuart B. Levy
• Laura J. V. Piddock
• Julian Davies

Seminal works

• blair-2015
• alekshun-levy-2007
• partridge-2018

Frequently asked questions

Quais são os principais mecanismos pelos quais as bactérias resistem aos antibióticos?

Quatro estratégias recorrentes: inativar o fármaco com enzimas, modificar ou proteger o alvo do fármaco, reduzir a entrada do fármaco na célula e bombear o fármaco para fora via efluxo.

Como a resistência a antibióticos se espalha entre as bactérias?

Principalmente através da transferência horizontal de genes, na qual genes de resistência carregados em elementos móveis como plasmídeos, transposons e integrons se movem entre bactérias, às vezes entre diferentes espécies.