Inativação Enzimática e Beta-Lactamases

Uma das estratégias de resistência mais importantes clinicamente é destruir ou alterar quimicamente o antibiótico antes que ele possa agir. As beta-lactamases — enzimas que hidrolisam o anel beta-lactâmico de penicilinas, cefalosporinas e carbapenêmicos — são o arquétipo, mas as bactérias também produzem enzimas que modificam aminoglicosídeos e outros fármacos, neutralizando-os sem alterar o alvo do fármaco.

Definition

A inativação enzimática é a resistência alcançada por enzimas que destroem ou modificam quimicamente um antibiótico para que ele não possa mais se ligar ao seu alvo; as beta-lactamases são o exemplo prototípico, hidrolisando o anel beta-lactâmico compartilhado por penicilinas, cefalosporinas, monobactâmicos e carbapenêmicos.

Scope

Este tópico aborda a resistência enzimática: a destruição hidrolítica de beta-lactâmicos por beta-lactamases, os principais esquemas de classificação dessas enzimas e a categoria mais ampla de enzimas modificadoras de fármacos, como as enzimas modificadoras de aminoglicosídeos. A alteração do alvo e o efluxo são tratados em um tópico complementar. O tratamento é mecanicista e microbiológico, e não clínico, e não inclui orientações de dosagem ou terapia.

Core questions

• Como as enzimas neutralizam um antibiótico sem alterar seu alvo?
• Que reação as beta-lactamases catalisam e em quais fármacos?
• Como as beta-lactamases são classificadas e por que a classificação é importante?
• Quais outras classes de fármacos são inativadas por enzimas modificadoras?

Key concepts

• Hidrólise por beta-lactamase
• Serina versus metalo-beta-lactamases
• Classes moleculares de Ambler A-D
• Grupos funcionais de Bush-Jacoby
• Beta-lactamases de espectro estendido
• Carbapenemases
• Enzimas modificadoras de aminoglicosídeos
• Inibidores de beta-lactamase

Mechanisms

A resistência enzimática neutraliza o próprio fármaco. As beta-lactamases hidrolisam o anel beta-lactâmico de quatro membros que é essencial para a atividade desses antibióticos, abolindo sua capacidade de inibir as proteínas de ligação à penicilina. Elas são agrupadas de duas maneiras complementares: o esquema molecular de Ambler pela sequência de aminoácidos (as classes A, C e D usam uma serina no sítio ativo, enquanto a classe B são metaloenzimas que requerem zinco), e o esquema de Bush-Jacoby pelo perfil funcional de substrato e inibidor. Algumas beta-lactamases têm faixas estreitas de substrato, enquanto as beta-lactamases de espectro estendido e as carbapenemases hidrolisam conjuntos mais amplos de beta-lactâmicos, incluindo agentes antes considerados estáveis. Outras classes de fármacos são inativadas por modificação em vez de clivagem: as enzimas modificadoras de aminoglicosídeos adicionam grupos químicos (por acetilação, fosforilação ou adenililação) que impedem o fármaco de se ligar ao ribossomo. Os inibidores de beta-lactamase neutralizam algumas dessas enzimas ligando-se à enzima em vez do alvo bacteriano (Bush & Bradford, 2016; Bush & Jacoby, 2010; Ramirez & Tolmasky, 2010).

Clinical relevance

O tipo de beta-lactamase determina em grande parte quais beta-lactâmicos um organismo pode resistir, e a disseminação de beta-lactamases de espectro estendido e carbapenemases é central para a compreensão de infecções Gram-negativas multirresistentes; a classificação é conhecimento de referência para a interpretação de fenótipos de resistência. Esta entrada descreve a enzimologia e não fornece recomendações de tratamento, seleção de agente ou dosagem.

Epidemiology

As beta-lactamases são numerosas e amplamente distribuídas, com milhares de variantes descritas, e muitas são transportadas em elementos genéticos móveis que facilitam a disseminação global. As beta-lactamases de espectro estendido e as carbapenemases se disseminaram mundialmente entre Enterobacterales e outras bactérias Gram-negativas, enquanto as enzimas modificadoras de aminoglicosídeos estão similarmente amplamente distribuídas (Bush & Jacoby, 2010; Munita & Arias, 2016).

Evidence & guidelines

As classificações e explicações mecanicistas aqui seguem revisões amplamente citadas de beta-lactamases e enzimas modificadoras (Bush & Bradford, 2016; Bush & Jacoby, 2010; Ramirez & Tolmasky, 2010). A entrada é educacional e não emite diretrizes clínicas.

History

Uma enzima destruidora de penicilina foi descrita em bactérias antes que a penicilina fosse amplamente utilizada clinicamente, e à medida que novos beta-lactâmicos foram introduzidos, as bactérias responderam com uma diversidade crescente de beta-lactamases. A classificação molecular de Ambler e o esquema funcional de Bush-Jacoby forneceram estruturas complementares para organizar essas enzimas, e o surgimento posterior de beta-lactamases de espectro estendido e carbapenemases marcou ondas sucessivas de resistência a beta-lactâmicos mais amplos (Bush & Jacoby, 2010; Bush & Bradford, 2016).

Key figures

• Karen Bush
• George A. Jacoby
• Richard P. Ambler
• Marcelo E. Tolmasky

Seminal works

• bush-jacoby-2010
• bush-bradford-2016
• ramirez-tolmasky-2010

Frequently asked questions

O que as beta-lactamases fazem?

Elas hidrolisam o anel beta-lactâmico de penicilinas, cefalosporinas e antibióticos relacionados, destruindo a estrutura que o fármaco precisa para inibir a síntese da parede celular bacteriana.

Como as beta-lactamases são classificadas?

Por dois esquemas complementares: as classes moleculares de Ambler A-D baseadas na sequência de proteínas (serina versus metaloenzimas), e os grupos funcionais de Bush-Jacoby baseados nos perfis de substrato e inibidor.