Mecanismos de Modificação e Efluxo do Alvo

Duas estratégias de resistência recorrentes não destroem o antibiótico, mas o neutralizam dentro da célula: alterando ou protegendo a molécula sobre a qual o fármaco atua para que não se ligue mais, e bombeando ativamente o fármaco para fora antes que ele possa agir. A modificação do alvo e o efluxo juntos respondem pela resistência a muitas classes de antibióticos e frequentemente são a base da resistência a múltiplos fármacos.

Definition

A modificação do alvo é qualquer alteração que diminua a afinidade de um fármaco pelo seu sítio de ligação — incluindo mutação, modificação química como metilação, proteção por uma proteína dedicada ou substituição do alvo por uma variante resistente — enquanto o efluxo é o transporte ativo do fármaco para fora da célula por bombas de membrana; ambos reduzem a concentração efetiva do fármaco no seu sítio de ação.

Scope

Este tópico aborda a resistência alcançada pela alteração do alvo do fármaco — por mutação, modificação enzimática, proteção do alvo ou substituição do alvo — e pelo efluxo ativo através de sistemas transportadores de membrana, juntamente com a captação reduzida. A inativação enzimática do próprio fármaco é tratada em um tópico complementar. O tratamento é mecanicista e microbiológico, e não clínico.

Core questions

• Como a alteração ou proteção de um alvo de fármaco confere resistência sem destruir o fármaco?
• Que formas moleculares a modificação do alvo pode assumir?
• Como as bombas de efluxo reduzem a concentração intracelular do fármaco?
• Por que os sistemas de efluxo frequentemente produzem resistência a várias classes de fármacos simultaneamente?

Key concepts

• Mutação do sítio-alvo
• Modificação enzimática do alvo (por exemplo, metilação)
• Proteínas de proteção do alvo
• Substituição e desvio do alvo
• Bombas de efluxo
• Sistemas de efluxo de múltiplos fármacos
• Permeabilidade reduzida

Mechanisms

A resistência baseada no alvo funciona diminuindo a afinidade do fármaco pelo seu sítio de ação. Isso pode ocorrer por mutação do gene que codifica o alvo, por modificação enzimática do alvo, como a metilação do RNA ribossômico, por uma proteína de proteção do alvo que se liga ao alvo e o desloca ou o protege do fármaco, ou pela aquisição de uma versão alternativa do alvo, insensível ao fármaco, que contorna a versão suscetível. O efluxo funciona de forma diferente: proteínas transportadoras de membrana exportam ativamente o antibiótico do citoplasma ou periplasma, mantendo sua concentração intracelular abaixo de um nível inibitório. Algumas bombas de efluxo têm especificidade estreita, mas bombas de múltiplos fármacos de substrato amplo podem expelir várias classes de fármacos não relacionadas, e o efluxo frequentemente atua em conjunto com a permeabilidade reduzida da membrana externa para limitar o acúmulo do fármaco (Blair et al., 2015; Munita & Arias, 2016; Alekshun & Levy, 2007).

Clinical relevance

A modificação do alvo e o efluxo explicam fenótipos de resistência que não são revertidos por inibidores de beta-lactamase e que frequentemente abrangem múltiplas classes de fármacos, o que é conhecimento de referência para interpretar padrões de resistência e resistência cruzada. A entrada descreve esses mecanismos moleculares e não fornece recomendações de dosagem ou tratamento.

Epidemiology

Sistemas de efluxo e alvos modificáveis são amplamente distribuídos entre as espécies bacterianas, e tanto as formas intrínsecas quanto as adquiridas contribuem para a resistência globalmente. Genes de efluxo de especificidade ampla e de proteção de alvo são encontrados em isolados ambientais e clínicos, contribuindo para o aparecimento recorrente e entre espécies de fenótipos multirresistentes (Davies & Davies, 2010; Blair et al., 2015).

Evidence & guidelines

As descrições mecanicistas aqui são consolidadas a partir de revisões amplamente citadas sobre resistência molecular (Blair et al., 2015; Munita & Arias, 2016; Alekshun & Levy, 2007). A entrada é educacional e não emite diretrizes clínicas.

History

O efluxo ativo como mecanismo de resistência foi estabelecido quando a resistência à tetraciclina foi rastreada a uma proteína de exporte dependente de energia, e trabalhos subsequentes identificaram sistemas de efluxo de múltiplos fármacos de substrato amplo. Paralelamente, modificações ribossômicas e outras modificações de alvo, e proteínas de proteção de alvo, foram caracterizadas como rotas distintas para a resistência, consolidando a alteração do alvo e o efluxo como categorias centrais ao lado da inativação enzimática (Alekshun & Levy, 2007; Blair et al., 2015).

Key figures

• Laura J. V. Piddock
• Stuart B. Levy
• Cesar A. Arias
• Julian Davies

Seminal works

• blair-2015
• alekshun-levy-2007
• munita-arias-2016

Frequently asked questions

Como a modificação do alvo causa resistência se o fármaco ainda está presente?

Alterando a molécula à qual o fármaco deve se ligar — por mutação, modificação química, proteção ou substituição — de modo que a afinidade do fármaco diminua e ele não possa mais inibir seu alvo de forma eficaz.

Por que as bombas de efluxo frequentemente causam resistência a muitos fármacos ao mesmo tempo?

Algumas bombas de efluxo têm ampla especificidade de substrato e podem exportar vários antibióticos estruturalmente não relacionados, de modo que um único sistema de bomba pode reduzir os níveis intracelulares de múltiplas classes de fármacos.