Fluoroquinolonas e Outros Antibióticos

As fluoroquinolonas são antibacterianos de largo espectro que eliminam bactérias inibindo as enzimas que gerenciam a topologia do DNA — DNA girase e topoisomerase IV. Esta entrada utiliza as fluoroquinolonas como seu ponto de partida e também aborda outras classes antibacterianas que não se enquadram nos grupos da parede celular e ribossômicos, incluindo glicopeptídeos, sulfonamidas e trimetoprim, e as polimixinas.

Definition

As fluoroquinolonas são antibacterianos quinolônicos sintéticos, fluorados, que inibem as topoisomerases bacterianas tipo II (DNA girase e topoisomerase IV), bloqueando a replicação do DNA e induzindo quebras letais de fita dupla.

Scope

A entrada abrange o mecanismo das fluoroquinolonas, suas principais vias de resistência e uma breve orientação sobre várias classes adicionais agrupadas por seus alvos distintos. É um tópico de referência e educacional; não oferece dosagem, regime ou orientação de tratamento individual, e observa considerações de segurança apenas no nível da farmacologia da classe.

Core questions

• Como as fluoroquinolonas inibem a DNA girase e a topoisomerase IV?
• Quais são os principais mecanismos de resistência às fluoroquinolonas?
• Que outras classes antibacterianas visam processos fora da parede celular e do ribossomo?
• Como os glicopeptídeos, os inibidores da via do folato e as polimixinas diferem em seus alvos?

Key concepts

• DNA girase e topoisomerase IV
• Região determinante da resistência a quinolonas (QRDR)
• Mutações no sítio-alvo em gyrA e parC
• Resistência a quinolonas mediada por plasmídeos (genes qnr)
• Glicopeptídeos (vancomicina) e ligação D-Ala-D-Ala
• Sulfonamidas e trimetoprim (inibição da via do folato)
• Polimixinas e a membrana externa

Mechanisms

As fluoroquinolonas ligam-se ao complexo de DNA e topoisomerases bacterianas tipo II — DNA girase (codificada por gyrA/gyrB) e topoisomerase IV (parC/parE) — aprisionando intermediários de DNA clivado e convertendo as enzimas em agentes de quebra de fita dupla, o que é bactericida (Hooper & Jacoby, 2016). A resistência surge principalmente de mutações pontuais na região determinante da resistência a quinolonas de gyrA ou parC, da redução do acúmulo do fármaco via efluxo e porinas alteradas, e de genes qnr mediado por plasmídeos que protegem o alvo (Ruiz, 2003; Hooper & Jacoby, 2016). Entre as outras classes aqui abordadas, os glicopeptídeos, como a vancomicina, ligam-se ao terminal D-alanil-D-alanina dos precursores do peptidoglicano para bloquear a síntese da parede celular (Rybak et al., 2009); as sulfonamidas e o trimetoprim inibem etapas sequenciais da síntese bacteriana de folato; e as polimixinas perturbam a membrana externa Gram-negativa.

Clinical relevance

As fluoroquinolonas e as outras classes aqui resumidas são partes importantes do arsenal antibacteriano, e seus alvos e mecanismos de resistência distintos informam os testes laboratoriais e a gestão do uso. Sinais de segurança em nível de classe, como os efeitos adversos associados às fluoroquinolonas, são parte da razão pela qual seu uso é cuidadosamente ponderado (Owens & Ambrose, 2005). Esta entrada é educacional e não fornece dosagem ou aconselhamento de tratamento individualizado.

Epidemiology

A resistência às fluoroquinolonas aumentou em muitos patógenos Gram-negativos e Gram-positivos, impulsionada por mutações cromossômicas no alvo e pela disseminação de determinantes qnr mediado por plasmídeos, que podem facilitar o surgimento gradual de resistência de alto nível (Ruiz, 2003; Hooper & Jacoby, 2016).

History

As quinolonas começaram com o ácido nalidíxico na década de 1960; a fluoração e a substituição adicional na década de 1980 produziram as fluoroquinolonas, com espectro marcadamente mais amplo e melhor penetração tecidual. O reconhecimento das preocupações de segurança associadas à classe e o acúmulo constante de determinantes de resistência posteriormente moderaram seu papel (Owens & Ambrose, 2005; Hooper & Jacoby, 2016).

Key figures

• David C. Hooper
• George A. Jacoby
• Joaquim Ruiz

Seminal works

• hooper-jacoby-2016
• ruiz-2003

Frequently asked questions

O que as fluoroquinolonas visam dentro da bactéria?

Elas inibem as topoisomerases bacterianas tipo II DNA girase e topoisomerase IV, que gerenciam o superenrolamento e a separação do DNA; o aprisionamento dessas enzimas no DNA produz quebras letais de fita dupla.

Como as bactérias se tornam resistentes às fluoroquinolonas?

Mais comumente através de mutações na região determinante da resistência a quinolonas de gyrA ou parC que diminuem a ligação do fármaco, juntamente com aumento do efluxo, captação reduzida e genes de proteção qnr transportados por plasmídeos.