Antibióticos Beta-Lactâmicos

Os antibióticos beta-lactâmicos constituem a maior e mais amplamente utilizada classe de fármacos antibacterianos, definidos por um anel beta-lactâmico de quatro membros que mimetiza o peptídeo terminal do peptidoglicano. A classe inclui as penicilinas, cefalosporinas, carbapenêmicos e monobactâmicos, todos os quais eliminam bactérias ao bloquear a etapa de reticulação da síntese da parede celular.

Definition

Os antibióticos beta-lactâmicos são agentes bactericidas que contêm um anel beta-lactâmico e que inibem a síntese da parede celular bacteriana ao acilar o sítio ativo das proteínas de ligação à penicilina (as transpeptidases que reticulam o peptidoglicano).

Scope

Esta entrada aborda o mecanismo compartilhado dos beta-lactâmicos, as principais subclasses estruturais, a via principal de resistência bacteriana através das enzimas beta-lactamase e das proteínas de ligação à penicilina alteradas, e o papel dos inibidores de beta-lactamase. Trata a classe como um tópico metodológico e microbiológico e não oferece orientação sobre dosagem ou prescrição.

Core questions

• Como o anel beta-lactâmico inibe as proteínas de ligação à penicilina?
• O que distingue as subclasses de penicilinas, cefalosporinas, carbapenêmicos e monobactâmicos?
• Como as beta-lactamases e as proteínas de ligação à penicilina modificadas conferem resistência?
• Que papel os inibidores de beta-lactamase desempenham na restauração da atividade?

Key concepts

• Anel beta-lactâmico
• Proteínas de ligação à penicilina (PBPs)
• Transpeptidação e reticulação do peptidoglicano
• Penicilinas, cefalosporinas, carbapenêmicos, monobactâmicos
• Beta-lactamases (incluindo de espectro estendido e carbapenemases)
• Inibidores de beta-lactamase
• Resistência à meticilina via PBP2a (mecA)

Mechanisms

Os beta-lactâmicos são análogos estruturais do terminal D-alanil-D-alanina do precursor do peptidoglicano. Eles acilam a serina do sítio ativo das proteínas de ligação à penicilina (PBPs), as transpeptidases que reticulam as cadeias de glicano adjacentes, interrompendo a maturação da parede celular e desencadeando a autólise (Bush & Bradford, 2016). O mecanismo de resistência dominante é enzimático: as beta-lactamases hidrolisam o anel beta-lactâmico antes que ele atinja seu alvo, e essas enzimas variam desde penicilinases de espectro estreito até beta-lactamases de espectro estendido e carbapenemases. Inibidores de beta-lactamase, como clavulanato, tazobactam e avibactam, protegem o antibiótico parceiro ao inativar essas enzimas (van Duin & Bonomo, 2016). Uma segunda via é a alteração do alvo: em Staphylococcus aureus resistente à meticilina, o gene mecA codifica a PBP2a, uma proteína de ligação à penicilina com baixa afinidade pela maioria dos beta-lactâmicos (David & Daum, 2010).

Clinical relevance

Os beta-lactâmicos são centrais no tratamento de muitas infecções bacterianas, e a resistência a eles — beta-lactamases de espectro estendido, carbapenemases e resistência à meticilina — é um problema definidor na microbiologia clínica. Esta entrada explica como os fármacos e seus mecanismos de resistência funcionam para fins de orientação educacional; não é um guia para selecionar ou dosar a terapia.

Epidemiology

Staphylococcus aureus resistente à meticilina, tanto associado a cuidados de saúde quanto associado à comunidade, está entre os patógenos resistentes a beta-lactâmicos mais estudados (David & Daum, 2010), enquanto Enterobacterales produtoras de beta-lactamase de espectro estendido e carbapenemase impulsionaram o desenvolvimento de novas combinações com inibidores (van Duin & Bonomo, 2016).

History

A ação antibacteriana da penicilina foi relatada por Alexander Fleming em 1929, e seu desenvolvimento clínico na década de 1940 lançou a era dos antibióticos. A química semissintética subsequente produziu as cefalosporinas, carbapenêmicos e monobactâmicos, enquanto a disseminação paralela de beta-lactamases impulsionou a introdução de inibidores de beta-lactamase e sucessivas gerações de combinações com inibidores (Fleming, 1929; Bush & Bradford, 2016).

Key figures

• Alexander Fleming
• Karen Bush
• Patricia A. Bradford

Seminal works

• bush-bradford-2016
• david-daum-2010

Frequently asked questions

Por que os beta-lactâmicos são seletivamente tóxicos para bactérias?

Seu alvo, a parede celular de peptidoglicano e as proteínas de ligação à penicilina que a constroem, existe em bactérias, mas não em células humanas, de modo que os fármacos podem interromper a síntese da parede bacteriana com relativamente pouco efeito no tecido do hospedeiro.

O que é uma beta-lactamase?

Uma enzima bacteriana que hidrolisa o anel beta-lactâmico, inativando o antibiótico antes que ele possa se ligar ao seu alvo; algumas, como as beta-lactamases de espectro estendido e as carbapenemases, inativam uma ampla gama de beta-lactâmicos.