Base Genética da Resistência a Antibióticos

A base genética da resistência a antibióticos é o conjunto de alterações hereditárias no DNA de uma bactéria que conferem a capacidade de crescer apesar da presença de um fármaco. A resistência é codificada intrinsecamente no cromossomo, gerada por mutação espontânea sob pressão seletiva, ou adquirida pela importação de genes de resistência de outros organismos — e essas origens genéticas determinam a facilidade com que a resistência emerge e se espalha.

Definition

A base genética da resistência a antibióticos refere-se aos determinantes cromossômicos e de DNA adquirido — genes de resistência intrínsecos, mutações que conferem resistência e genes de resistência importados — que codificam fenótipos de resistência e são herdados pelas células-filhas.

Scope

Este tópico aborda onde a informação de resistência reside no genoma bacteriano e como ela muda: características cromossômicas intrínsecas, mutações pontuais e sua seleção, e a distinção entre resistência mutacional e adquirida. Os elementos móveis que transportam genes adquiridos entre as células são introduzidos aqui e desenvolvidos no tópico complementar sobre genes de resistência e transferência horizontal. O tratamento é microbiológico e genético, não clínico.

Core questions

• Uma dada característica de resistência é intrínseca, mutacional ou adquirida?
• Como as mutações espontâneas sob pressão de fármacos dão origem a linhagens resistentes?
• O que distingue a resistência mutacional dos genes de resistência adquiridos horizontalmente?
• Por que a origem genética de um determinante molda a velocidade com que a resistência se espalha?

Key concepts

• Resistência intrínseca
• Resistência adquirida
• Mutação espontânea e seleção
• Mutações pontuais que conferem resistência
• Fenótipos hipermutadores
• Custo de aptidão e mutações compensatórias
• Resistoma

Mechanisms

A resistência pode ser inscrita no genoma de duas maneiras amplas. A resistência intrínseca reflete genes ou características estruturais que uma espécie possui naturalmente, como uma membrana externa de baixa permeabilidade ou uma enzima codificada cromossomicamente. A resistência adquirida surge por mutação — alterações espontâneas em genes cromossômicos que codificam um alvo de fármaco, um transportador ou um regulador, que são então selecionadas quando o fármaco está presente — ou pela importação de genes de resistência de outras bactérias. A resistência mutacional tipicamente altera um componente celular existente, enquanto os genes adquiridos frequentemente adicionam uma função inteiramente nova, como uma enzima degradadora. Mutações de resistência podem acarretar um custo de aptidão (fitness cost) que é posteriormente compensado por mutações compensatórias, ajudando as cepas resistentes a persistir (Munita & Arias, 2016; Blair et al., 2015).

Clinical relevance

Saber se uma característica de resistência é intrínseca, mutacional ou adquirida ajuda a explicar por que alguns organismos são previsivelmente resistentes a certos fármacos e por que a resistência pode emergir durante a terapia; é um conhecimento de referência para interpretar padrões de suscetibilidade. Esta entrada descreve a genética subjacente e não fornece orientação de tratamento ou prescrição.

Epidemiology

Os determinantes de resistência são evolutivamente antigos e amplamente distribuídos em bactérias ambientais e comensais, formando um reservatório de material genético sobre o qual o uso de antibióticos seleciona. A resistência mutacional surge independentemente em muitos ambientes, enquanto os mesmos genes adquiridos reaparecem mundialmente uma vez mobilizados, refletindo tanto a mutação repetida quanto a ancestralidade compartilhada dos genes de resistência (Davies & Davies, 2010).

Evidence & guidelines

A estrutura genética aqui resumida é extraída de revisões amplamente citadas sobre mecanismos e evolução da resistência (Munita & Arias, 2016; Davies & Davies, 2010; Blair et al., 2015). A entrada é educacional e não emite diretrizes clínicas.

History

À medida que cada classe de antibióticos entrou em uso, cepas resistentes apareceram, e a genética de meados a fins do século XX localizou a resistência a mutações cromossômicas específicas e a elementos genéticos transferíveis. Trabalhos posteriores demonstraram que os genes de resistência precedem em muito os antibióticos clínicos, estabelecendo que a capacidade genética para a resistência é uma propriedade antiga e intrínseca dos genomas microbianos (Davies & Davies, 2010).

Key figures

• Julian Davies
• Stuart B. Levy
• Cesar A. Arias
• Laura J. V. Piddock

Seminal works

• davies-davies-2010
• munita-arias-2016
• blair-2015

Frequently asked questions

Qual a diferença entre resistência intrínseca e adquirida?

A resistência intrínseca é uma propriedade natural de uma espécie codificada em seu próprio genoma, enquanto a resistência adquirida resulta de novas mutações ou de genes de resistência importados de outras bactérias.

Como a mutação leva à resistência?

Mutações espontâneas podem alterar o alvo de um fármaco, reduzir sua captação ou aumentar sua efluxo; quando o fármaco está presente, as células que carregam tais mutações sobrevivem preferencialmente e a linhagem resistente se expande.