Recombinação Homóloga e Junção de Extremidades Não Homólogas

Uma quebra de fita dupla secciona ambas as fitas da hélice de DNA e, se mal reparada, pode causar perda de material genético ou rearranjo cromossômico. As células reparam tais quebras por duas vias principais: recombinação homóloga, que copia a sequência de um molde homólogo intacto e é em grande parte livre de erros, e junção de extremidades não homólogas, que religa diretamente as extremidades quebradas e pode atuar a qualquer momento, mas pode introduzir pequenas alterações na junção.

Definition

A recombinação homóloga (RH) repara quebras de fita dupla usando uma sequência de DNA homóloga, tipicamente a cromátide irmã, como molde para ressíntese precisa, enquanto a junção de extremidades não homólogas (NHEJ) as repara ligando diretamente as extremidades quebradas com pouca ou nenhuma exigência de homologia de sequência.

Scope

Esta entrada compara as duas vias de reparo de quebras de fita dupla, incluindo as etapas de cada uma, o papel da ressecção de extremidades na direção da escolha da via e a influência da fase do ciclo celular na via que predomina. É uma referência mecanicista e não fornece orientação clínica.

Core questions

• Como cada via repara uma quebra de fita dupla?
• O que determina se uma quebra é reparada por recombinação ou por junção de extremidades?
• Por que a recombinação homóloga é geralmente precisa e a junção de extremidades às vezes não é?
• Como o ciclo celular influencia a escolha da via?

Key concepts

• Quebra de fita dupla
• Ressecção de extremidades
• Molde homólogo (cromátide irmã)
• Invasão de fita
• Ligação direta de extremidades
• Escolha da via dependente do ciclo celular
• Reparo livre de erros versus propenso a erros
• Rearranjo cromossômico

Mechanisms

A escolha da via é determinada em grande parte pela ressecção das extremidades quebradas. Na junção de extremidades não homólogas, as extremidades são ligadas e processadas minimamente e depois ligadas diretamente; Lieber descreve como esta via pode operar durante todo o ciclo celular e é a rota dominante em células de mamíferos, ao custo de ocasionalmente alterar a sequência na junção. Na recombinação homóloga, as extremidades são ressecadas para expor DNA de fita simples, que então invade um molde homólogo, geralmente a cromátide irmã, para iniciar a ressíntese precisa; Jasin e Rothstein detalham como o uso de uma cópia intacta da sequência torna esta via em grande parte livre de erros. Branzei e Foiani explicam por que a escolha está acoplada ao ciclo celular: a recombinação homóloga é favorecida nas fases S e G2, quando uma cromátide irmã está disponível como molde, enquanto a junção de extremidades pode atuar quando nenhum molde está presente.

Clinical relevance

Componentes da recombinação homóloga, incluindo BRCA1 e BRCA2, são supressores tumorais cuja perda está associada à predisposição hereditária ao câncer e à sensibilidade de tumores a certos agentes que danificam o DNA e agentes direcionados; esta entrada descreve essas associações como pano de fundo mecanicista e não como orientação para o diagnóstico ou tratamento de qualquer indivíduo.

History

A recombinação homóloga foi primeiramente compreendida através de estudos genéticos de meiose e recombinação microbiana, e seu papel no reparo de quebras cromossômicas de fita dupla foi estabelecido em leveduras e depois em células de mamíferos. Os componentes moleculares da junção de extremidades não homólogas foram definidos em parte através de mutantes sensíveis à radiação e imunodeficientes, uma vez que a via também une as quebras geradas durante o rearranjo de genes de anticorpos, e as duas vias foram posteriormente inseridas na resposta mais ampla a danos no DNA.

Key figures

• Maria Jasin
• Rodney Rothstein
• Michael Lieber
• Stephen Jackson

Seminal works

• jasin-rothstein-2013
• lieber-2010
• branzei-foiani-2008

Frequently asked questions

Por que a recombinação homóloga é considerada mais precisa do que a junção de extremidades?

A recombinação homóloga copia a sequência ausente de um molde homólogo intacto, geralmente a cromátide irmã, de modo que a sequência original é restaurada, enquanto a junção de extremidades não homólogas religa as extremidades diretamente e pode adicionar ou remover alguns nucleotídeos na junção.

Quando a célula usa cada via?

A recombinação homóloga é favorecida nas fases S e G2, quando uma cromátide irmã está disponível como molde, enquanto a junção de extremidades não homólogas pode operar durante todo o ciclo celular, inclusive quando nenhum molde está presente.