Quinases de Checkpoint e Resposta a Danos no DNA

Os checkpoints do ciclo celular são mecanismos de vigilância que interrompem a divisão quando o genoma está danificado ou a replicação está incompleta, dando tempo à célula para reparar antes de prosseguir. A resposta a danos no DNA (DDR) é a rede de sinalização que deteta lesões e transmite o alarme através de quinases apicais e efetoras, coordenando a paragem, o reparo e, quando necessário, a morte celular.

Definition

A resposta a danos no DNA é uma rede de transdução de sinal na qual proteínas sensoras detetam lesões no DNA ou replicação parada e ativam quinases de checkpoint que interrompem o ciclo celular e promovem o reparo, e os próprios checkpoints são os pontos regulados nos quais a progressão é bloqueada até que as condições sejam corrigidas.

Scope

Esta entrada aborda como o dano no DNA é detetado, como o sinal é retransmitido pelas quinases ATM, ATR, CHK1 e CHK2, como esses sinais impõem os checkpoints G1/S, intra-S e G2/M, e como a resposta é integrada com o reparo do DNA e a via p53. É uma entrada de referência mecanicista, não uma orientação clínica.

Core questions

• Como uma célula deteta diferentes tipos de danos no DNA?
• Como um sinal de dano é amplificado e transmitido à maquinaria do ciclo celular?
• O que distingue os checkpoints G1/S, intra-S e G2/M?
• Quando a resposta muda de paragem e reparo para morte celular?

Key concepts

• Sensores, transdutores e efetores da DDR
• Quinases apicais ATM e ATR
• Quinases efetoras CHK1 e CHK2
• Checkpoints G1/S, intra-S e G2/M
• Braço de checkpoint dependente de p53
• Acoplamento de checkpoints ao reparo do DNA
• Instabilidade genómica quando os checkpoints falham

Mechanisms

As quebras de fita dupla ativam predominantemente a quinase ATM, enquanto o DNA de fita simples em forquilhas de replicação paradas ativa a ATR; essas quinases apicais fosforilam grandes redes de substratos e ativam as quinases efetoras CHK2 e CHK1, respetivamente (Matsuoka et al., 2007). As quinases efetoras e ATM/ATR visam a maquinaria do ciclo celular para impor a paragem na fronteira G1/S, dentro da fase S e na transição G2/M, e estabilizam e ativam a p53 para reforçar a paragem e, se necessário, desencadear a apoptose (Elledge, 1996; Vousden & Prives, 2009). A resposta do checkpoint está intimamente ligada ao reparo do DNA, que por sua vez é regulado em todas as fases do ciclo celular para que a via de reparo apropriada opere enquanto a progressão é mantida (Branzei & Foiani, 2008; Hoeijmakers, 2001).

Clinical relevance

Defeitos herdados ou adquiridos em genes DDR causam instabilidade genómica e predispõem ao cancro, e a DDR é o quadro conceptual para entender a ação de terapias que danificam o DNA e de agentes que visam as quinases de checkpoint (Hoeijmakers, 2001; Vousden & Prives, 2009). Esta entrada descreve mecanismos relevantes para a doença e terapia e não é uma base para decisões de tratamento individuais.

Evidence & guidelines

O conteúdo reflete pesquisa molecular fundamental e integrativa sobre o controlo de checkpoints e a resposta a danos no DNA (Elledge, 1996; Hoeijmakers, 2001; Matsuoka et al., 2007; Branzei & Foiani, 2008). É material de referência mecanicista, não orientação de prática clínica.

History

O conceito de checkpoints como pontos de paragem regulados foi articulado quando os investigadores reconheceram que as células monitorizam ativamente a integridade do genoma em vez de progredir automaticamente. A identificação de ATM e ATR como sensores apicais e de CHK1/CHK2 como efetores, juntamente com o mapeamento das suas extensas redes de substratos, estabeleceu a imagem moderna da resposta a danos no DNA e o seu acoplamento ao reparo e à p53 (Elledge, 1996; Matsuoka et al., 2007).

Key figures

• Stephen J. Elledge
• Jan H. J. Hoeijmakers
• Karen H. Vousden
• Carol Prives
• Marco Foiani

Seminal works

• elledge-1996
• matsuoka-2007
• hoeijmakers-2001

Frequently asked questions

Qual é a diferença entre um checkpoint e o reparo do DNA?

Um checkpoint é uma pausa imposta por sinalização no ciclo celular, enquanto o reparo do DNA é a correção enzimática da lesão; o checkpoint cria a janela de tempo durante a qual o reparo pode ocorrer.

O que fazem ATM e ATR?

São quinases apicais de checkpoint que detetam danos no DNA e stress de replicação, respetivamente, e iniciam a cascata de sinalização que interrompe o ciclo celular e promove o reparo.