Pontos de Verificação de Dano no DNA e Via p53

Quando o DNA é danificado, a célula faz mais do que reparar a lesão: ela interrompe o ciclo celular para dar tempo para o reparo e, se o dano for grave, pode desencadear a senescência ou a morte celular programada. Os pontos de verificação de dano no DNA são os circuitos de vigilância que ligam a detecção da lesão a essas decisões, e o fator de transcrição p53 é um centro central através do qual a resposta a muitas formas de dano é executada.

Definition

Os pontos de verificação de dano no DNA são vias de sinalização que detectam lesões no DNA ou replicação parada e interrompem a progressão do ciclo celular para permitir o reparo; a via p53 é um ramo a jusante no qual o fator de transcrição p53, ativado por meio dessa sinalização, regula genes que governam a parada do ciclo celular, a senescência e a apoptose.

Scope

Esta entrada descreve como o dano é detectado e transduzido pelas quinases ATM e ATR, como os pontos de verificação interrompem o ciclo celular e como a via p53 integra esses sinais para promover reparo, parada, senescência ou apoptose. Ela trata a lógica de sinalização como uma referência mecanicista e não fornece orientação clínica.

Core questions

• Como uma célula detecta o dano no DNA e o converte em um sinal?
• Como os pontos de verificação interrompem o ciclo celular para permitir o reparo?
• Qual é o papel da p53 na resposta ao dano?
• Como a célula decide entre parada, senescência e morte?

Key concepts

• Lógica de sensor, transdutor, efetor
• Quinases ATM e ATR
• Quinases de ponto de verificação CHK1 e CHK2
• Pontos de verificação G1/S, intra-S e G2/M
• Estabilização e ativação da p53
• Parada do ciclo celular
• Senescência
• Apoptose

Key theories

A resposta ao dano no DNA como uma rede sensor-transdutor-efetor

O dano no DNA é tratado por uma rede de sinalização na qual sensores detectam lesões, quinases transdutoras como ATM e ATR amplificam e retransmitem o sinal, e efetores incluindo as quinases de ponto de verificação e a p53 implementam a parada do ciclo celular, o reparo ou a morte, coordenando a resposta celular ao estresse genotóxico.

Mechanisms

O dano é detectado por complexos sensores que ativam as quinases apicais ATM e ATR; Bakkenist e Kastan mostraram que a ATM é ativada por autofosforilação e dissociação de um dímero inativo em resposta a quebras de fita dupla. Essas quinases fosforilam um amplo conjunto de substratos, mapeados em escala por Matsuoka e colegas, incluindo as quinases de ponto de verificação CHK1 e CHK2, que retardam ou interrompem o ciclo celular nas transições G1/S, intra-S e G2/M para fornecer tempo para o reparo. Um efetor central é a p53: a sinalização de dano estabiliza e ativa a p53, que Kruse e Gu descrevem como regulada por modificação pós-traducional e turnover, e que Vousden e Prives descrevem como orquestrando um programa transcricional que pode impulsionar a parada do ciclo celular, a senescência ou a apoptose dependendo do contexto. A decisão entre esses resultados integra o tipo e a extensão do dano com o estado celular.

Clinical relevance

O gene que codifica a p53 está entre os mais frequentemente alterados no câncer humano, e a perda da função do ponto de verificação contribui para a instabilidade genômica; o status do ponto de verificação e da p53 também influencia como as células respondem à terapia que danifica o DNA. Esta entrada apresenta essas associações como um pano de fundo mecanicista, e não como orientação para o diagnóstico ou tratamento de qualquer indivíduo.

History

O conceito de ponto de verificação foi articulado na genética de leveduras como um controle que faz com que eventos posteriores do ciclo celular dependam da conclusão de eventos anteriores, e a descoberta de genes de ponto de verificação responsivos a danos o ligou à estabilidade do genoma. A identificação da p53 primeiro como um parceiro oncoproteico e depois como um supressor tumoral, juntamente com a colocação de ATM e ATR no topo da rede de sinalização, uniu as vertentes do ponto de verificação e da p53 em uma resposta integrada ao dano no DNA.

Key figures

• Stephen Elledge
• Michael Kastan
• Karen Vousden
• Carol Prives
• Wei Gu

Seminal works

• zhou-elledge-2000
• bakkenist-kastan-2003
• vousden-prives-2009

Frequently asked questions

O que um ponto de verificação do ciclo celular realmente faz quando o DNA é danificado?

Ele pausa a progressão do ciclo celular em uma transição como G1/S ou G2/M, dando tempo à célula para reparar o dano antes que a replicação ou divisão prossiga e as lesões sejam propagadas.

Por que a p53 é chamada de guardiã do genoma?

Porque a sinalização de dano ativa a p53 para desencadear a parada do ciclo celular, a senescência ou a apoptose, impedindo que células com DNA danificado se dividam; esse papel protetor é o motivo pelo qual a perda da função da p53 é tão comum no câncer.