Reparo por Excisão de Nucleotídeos e Reparo por Excisão de Bases

O reparo por excisão remove um segmento danificado de uma fita de DNA e o resintetiza usando a fita complementar intacta como molde. Duas vias compartilham essa lógica, mas lidam com diferentes lesões: o reparo por excisão de bases corrige pequenos danos de bases que não distorcem a hélice, enquanto o reparo por excisão de nucleotídeos remove lesões volumosas que distorcem a hélice, como as causadas pela luz ultravioleta. Ambos restauram a sequência original sem deixar uma alteração permanente.

Definition

O reparo por excisão de bases (BER) remove bases únicas danificadas ou inadequadas através de uma DNA glicosilase e processa o sítio abásico resultante, enquanto o reparo por excisão de nucleotídeos (NER) reconhece lesões volumosas que distorcem a hélice e excisa um oligonucleotídeo curto contendo o dano; ambos então preenchem e selam a lacuna por síntese dirigida por molde e ligação.

Scope

Esta entrada contrasta as duas vias de reparo por excisão: os substratos que cada uma reconhece, as enzimas que realizam o reconhecimento, a excisão, o preenchimento de lacunas e a ligação, e a distinção dentro do reparo por excisão de nucleotídeos entre as sub-vias de genoma global e acoplada à transcrição. É uma referência mecanicista e não aborda o manejo clínico.

Core questions

• Que tipos de lesão cada via reconhece?
• Como o reparo por excisão de bases processa um sítio abásico após a remoção da base?
• Como o reparo por excisão de nucleotídeos excisa um oligonucleotídeo danificado?
• Qual a diferença entre NER de genoma global e acoplado à transcrição?

Key concepts

• DNA glicosilase
• Sítio abásico (AP) e AP endonuclease
• BER de curto e longo trecho
• Lesões volumosas que distorcem a hélice
• Incisão dupla em NER
• NER de genoma global
• NER acoplado à transcrição
• Preenchimento de lacunas e ligação

Mechanisms

O reparo por excisão de bases começa quando uma DNA glicosilase reconhece e remove uma única base danificada ou inadequada, como uracila ou 8-oxoguanina, deixando um sítio abásico; uma AP endonuclease então incisa o esqueleto, uma polimerase preenche a lacuna e uma ligase a sela, com variantes de reparo de curto e longo trecho diferindo no número de nucleotídeos resintetizados. Krokan e Bjørås descrevem como essa via é a principal rota para as pequenas e frequentes lesões de bases que surgem da oxidação, desaminação e alquilação. O reparo por excisão de nucleotídeos, por sua vez, reconhece a distorção helicoidal produzida por adutos volumosos e fotoprodutos ultravioleta; um complexo multiproteico verifica a lesão, faz incisões em ambos os lados e remove um oligonucleotídeo curto, após o que a lacuna é preenchida e selada. Schärer detalha as duas sub-vias de NER: o NER de genoma global examina todo o genoma em busca de distorções, enquanto o NER acoplado à transcrição é acionado quando a RNA polimerase para em uma lesão em uma fita transcrita.

Clinical relevance

Defeitos hereditários no reparo por excisão de nucleotídeos causam xeroderma pigmentoso, com extrema sensibilidade à luz ultravioleta e alto risco de câncer de pele, e distúrbios relacionados, como a síndrome de Cockayne, ilustrando a importância dessas vias; esta entrada apresenta essas associações como pano de fundo mecanicista, e não como orientação para o diagnóstico ou cuidado de qualquer indivíduo.

History

O reparo por excisão foi um dos primeiros processos de reparo a ser definido bioquimicamente, com o reconhecimento na década de 1960 de que as células podem excisar segmentos danificados por ultravioleta e resintetizá-los. A reconstituição subsequente das vias humanas estabeleceu as enzimas envolvidas, e a distinção entre as sub-vias de genoma global e acoplada à transcrição esclareceu por que algumas síndromes de deficiência de reparo afetam todo o genoma, enquanto outras afetam principalmente os genes transcritos.

Key figures

• Aziz Sancar
• Tomas Lindahl
• Orlando Schärer
• Hans Krokan

Seminal works

• sancar-2004
• scharer-2013
• krokan-bjoras-2013

Frequently asked questions

Qual a principal diferença entre o reparo por excisão de bases e o reparo por excisão de nucleotídeos?

O reparo por excisão de bases remove uma única base danificada e o sítio abásico resultante para lesões pequenas e não distorcedoras, enquanto o reparo por excisão de nucleotídeos remove um pequeno trecho de nucleotídeos ao redor de uma lesão volumosa que distorce a hélice, como um fotoproduto UV.

O que é reparo acoplado à transcrição?

É um ramo do reparo por excisão de nucleotídeos que é acionado quando a RNA polimerase para em uma lesão em uma fita transcrita, permitindo que danos em genes ativos sejam reparados preferencialmente.