Danos no DNA e Vias de Reparo

As lesões que ameaçam constantemente o genoma e as vias enzimáticas dedicadas que reconhecem, excisam e resintetizam o DNA danificado para manter a sequência intacta.

Definition

Vias de reparo do DNA são os sistemas enzimáticos que detectam classes específicas de lesão ou pareamento incorreto do DNA e restauram a sequência original, tipicamente removendo a região danificada e resintetizando-a usando a fita complementar ou um molde homólogo.

Scope

Este tópico aborda os principais tipos de danos no DNA — modificações de bases, sítios abásicos, adutos volumosos, incompatibilidades e quebras de fita — e as vias de reparo correspondentes a cada um: reversão direta, reparo por excisão de base, reparo por excisão de nucleotídeos, reparo de incompatibilidades e reparo de quebras de fita dupla por recombinação homóloga e junção de extremidades não homólogas. Ele trata da lógica e das etapas de cada via, e não do manejo clínico de distúrbios de deficiência de reparo.

Core questions

• Quais são os principais tipos de danos ao DNA e de onde eles vêm?
• Como uma célula associa cada tipo de lesão à via de reparo correta?
• Como bases danificadas únicas são removidas e substituídas sem perda de informação?
• Como as quebras de fita dupla, as lesões mais perigosas, são reparadas?

Key theories

Vias de reparo correspondentes à lesão

As células mantêm várias vias especializadas, cada uma ajustada a uma classe de dano — reparo por excisão de base para pequenas lesões de base, reparo por excisão de nucleotídeos para adutos volumosos que distorcem a hélice e reparo de incompatibilidades para erros de replicação — de modo que a maquinaria apropriada seja recrutada para cada lesão.

Restauração direcionada por molde

Como o DNA é de fita dupla, a maioria dos reparos remove o trecho danificado de uma fita e usa a fita complementar intacta (ou, para quebras, um duplex homólogo) como molde para restaurar a sequência correta.

Mechanisms

No reparo por excisão de base, uma DNA glicosilase remove uma base danificada, uma endonuclease cliva uma lacuna, e a polimerase e a ligase preenchem e selam. O reparo por excisão de nucleotídeos reconhece distorções volumosas, excisa um oligonucleotídeo curto contendo a lesão e resintetiza a lacuna. O reparo de incompatibilidades detecta pareamentos incorretos pós-replicativos, identifica e remove a fita recém-sintetizada e a resintetiza. As quebras de fita dupla são reparadas por recombinação homóloga, que copia a informação ausente de um duplex irmão, ou por junção de extremidades não homólogas, que liga diretamente as extremidades quebradas.

Clinical relevance

Defeitos hereditários nessas vias causam distúrbios marcados por sensibilidade a mutagênicos e risco elevado de câncer, e muitas terapias contra o câncer exploram deficiências de reparo tumoral; esta entrada enquadra tais ligações como significado e não fornece orientação diagnóstica ou de tratamento.

History

Ao longo do final do século XX, bioquímicos dissecou as distintas vias de reparo agora padrão em livros didáticos — excisão de base, excisão de nucleotídeos e reparo de incompatibilidades — trabalho reconhecido pelo Prêmio Nobel de Química de 2015 a Lindahl, Sancar e Modrich por estudos mecanísticos do reparo do DNA.

Key figures

• Tomas Lindahl
• Aziz Sancar
• Paul Modrich

Seminal works

• alberts2014
• watson2013

Frequently asked questions

Por que as quebras de fita dupla são especialmente perigosas?

Ambas as fitas são rompidas de uma vez, então não há uma fita complementar intacta próxima para servir de molde para o reparo; o reparo incorreto pode causar grandes deleções ou rearranjos cromossômicos.

Como o reparo de incompatibilidades sabe qual base está errada?

Ele visa a fita recém-sintetizada, que carrega sinais transitórios que a distinguem do molde, de modo que a base correta original é preservada.