Tipos e Fontes de Dano ao DNA

Dano ao DNA é qualquer alteração na estrutura química do DNA que se desvia do seu estado normal e íntegro. Ele surge tanto de agentes internos à célula, como espécies reativas de oxigénio e a instabilidade inerente da molécula de DNA, quanto de agentes externos, como luz ultravioleta, radiação ionizante e mutagénicos químicos. A classificação das lesões pela sua química e fonte explica por que as células necessitam de várias vias de reparo distintas.

Definition

Dano ao DNA refere-se a alterações químicas ou estruturais do DNA, incluindo bases modificadas ou ausentes, sítios abásicos, quebras de fita simples e dupla, e ligações cruzadas inter ou intrastrand, geradas por processos endógenos ou por agentes físicos e químicos exógenos.

Scope

Esta entrada examina as principais categorias de lesões no DNA, desde modificações de bases e sítios abásicos até quebras de fita simples e dupla e ligações cruzadas, e as fontes endógenas e exógenas que as produzem. Ela trata o dano como a entrada para o sistema de reparo; as vias que removem essas lesões são abordadas em entradas relacionadas.

Core questions

• Que tipos químicos de lesão o DNA pode sofrer?
• Quais fontes são endógenas e quais são exógenas?
• Com que frequência ocorre o dano espontâneo e intrínseco ao DNA?
• Por que o tipo de lesão determina qual via de reparo é ativada?

Key concepts

• Dano endógeno
• Dano exógeno
• Lesões oxidativas de bases
• Depurinação e desaminação
• Alquilação
• Dímeros de pirimidina
• Quebras de fita simples e dupla
• Ligações cruzadas interfitas

Key theories

Instabilidade química intrínseca do DNA

O DNA não é quimicamente inerte: a hidrólise espontânea causa depurinação e desaminação a taxas apreciáveis, de modo que uma parte substancial do dano surge da própria instabilidade da molécula, e não de agentes externos, tornando o reparo uma exigência contínua.

Mechanisms

O dano endógeno inclui a perda hidrolítica de bases (depurinação) e a desaminação da citosina para uracilo, lesões oxidativas como a 8-oxoguanina gerada por espécies reativas de oxigénio do metabolismo, e erros de replicação; Lindahl demonstrou que estas reações espontâneas ocorrem com frequência suficiente para ameaçar a integridade do genoma por si só. Fontes exógenas adicionam mais lesões: a luz ultravioleta produz dímeros de pirimidina ciclobutano e fotoprodutos 6-4 que distorcem a hélice, a radiação ionizante produz quebras de fita, incluindo quebras de fita dupla, e agentes químicos produzem bases alquiladas, adutos volumosos e ligações cruzadas. Como estas lesões diferem na química e no grau de distorção da dupla hélice, elas são reconhecidas e processadas por diferentes sistemas de reparo, razão pela qual o tipo e a fonte do dano são o princípio organizador para o resto da área.

Clinical relevance

O espectro do dano ao DNA subjaz aos efeitos mutagénicos e carcinogénicos de agentes como o fumo do tabaco, a exposição ultravioleta e a radiação ionizante, e a indução deliberada de dano é a base da radioterapia e de muitas quimioterapias; esta entrada descreve essas relações como um pano de fundo mecanicista e não como um conselho sobre exposição ou tratamento para qualquer indivíduo.

History

Trabalhos iniciais tratavam a mutação principalmente como uma resposta a mutagénicos externos, mas o reconhecimento de que o DNA decai espontaneamente reformulou o dano como um processo interno inevitável. A síntese de Lindahl de 1993 sobre as taxas de decaimento hidrolítico e oxidativo estabeleceu a escala do dano endógeno, e revisões integrativas posteriores colocaram o catálogo completo de lesões e suas fontes dentro da estrutura de manutenção do genoma.

Key figures

• Tomas Lindahl
• Jan Hoeijmakers
• Stephen Jackson
• Jiri Bartek

Seminal works

• lindahl-1993
• hoeijmakers-2001
• ciccia-elledge-2010

Frequently asked questions

A maior parte do dano ao DNA provém do ambiente?

Não. Uma grande parte do dano ao DNA é endógena, decorrente da instabilidade química do próprio DNA e das espécies reativas de oxigénio produzidas pelo metabolismo normal, além de agentes exógenos como a luz ultravioleta e a radiação.

Por que as quebras de fita dupla são consideradas especialmente perigosas?

Uma quebra de fita dupla secciona ambas as fitas da hélice de uma só vez, de modo que não há uma fita complementar intacta para copiar nesse local; se mal reparada, pode causar rearranjos cromossómicos, razão pela qual vias especializadas lidam com ela.