Danos ao DNA e Mecanismos de Reparo
O DNA é continuamente alterado por erros de replicação e por agressões químicas e físicas de dentro e de fora da célula. Os mecanismos de dano e reparo do DNA são o conjunto de vias bioquímicas que detectam essas lesões e as corrigem ou desencadeiam respostas celulares, como a parada do ciclo celular e a morte celular. Juntos, eles mantêm a integridade do genoma através das divisões celulares e ao longo da vida de um organismo.
Definition
Os mecanismos de dano e reparo do DNA compreendem as vias celulares que reconhecem lesões no DNA, restauram a sequência ou estrutura correta sempre que possível e sinalizam o dano à maquinaria do ciclo celular, preservando coletivamente a estabilidade do genoma.
Scope
Esta área orienta o leitor sobre as principais classes de lesões do DNA e as principais vias de reparo que as combatem: reversão direta e reparo por excisão de lesões de base, reparo de incompatibilidade de erros de replicação e as duas rotas para reparar quebras de fita dupla. Abrange também o sistema de vigilância, a resposta a danos no DNA, que acopla a detecção de lesões a pontos de checagem do ciclo celular e à apoptose. É uma visão geral de referência dos mecanismos; os tópicos detalhados são tratados nas entradas filhas.
Sub-topics
Core questions
- Quais são as principais fontes e tipos químicos de danos ao DNA?
- Como as células escolhem entre diferentes vias de reparo para diferentes lesões?
- Como a detecção de danos é acoplada à parada do ciclo celular e à morte celular?
- Por que a falha no reparo contribui para o câncer, o envelhecimento e doenças hereditárias?
Key concepts
- Dano endógeno versus exógeno
- Reconhecimento de lesões e escolha da via
- Reversão direta e reparo por excisão
- Reparo de quebras de fita dupla
- Sinalização da resposta a danos no DNA
- Pontos de checagem do ciclo celular
- Instabilidade genômica
Key theories
- Manutenção do genoma e a origem multiestágio do câncer
- Agentes endógenos e ambientais danificam constantemente o DNA, e uma rede de vias de reparo e resposta a danos atua como uma barreira contra o acúmulo de mutações; a perda dessas defesas é uma rota para a instabilidade genômica e a carcinogênese.
Mechanisms
As lesões do DNA surgem de hidrólise espontânea (depurinação e desaminação de citosina), oxidação, alquilação, erros de replicação e agentes exógenos como luz ultravioleta e radiação ionizante; Lindahl quantificou o quão quimicamente instável o DNA é mesmo na ausência de agressão externa. Diferentes sistemas de reparo abordam lesões distintas: o reparo por excisão de base remove pequenas modificações de base, o reparo por excisão de nucleotídeos remove adutos volumosos que distorcem a hélice, o reparo de incompatibilidade corrige incompatibilidades base-base e alças de inserção/deleção deixadas pela replicação, e as quebras de fita dupla são reparadas por recombinação homóloga ou junção de extremidades não homólogas. Sobrepostas a essas vias está a resposta a danos no DNA, na qual as quinases sensoras retransmitem um sinal para efetores que interrompem o ciclo celular, promovem o reparo ou comprometem a célula à apoptose se o dano for irreparável.
Clinical relevance
Defeitos nessas vias estão subjacentes a uma série de condições humanas, incluindo síndromes de predisposição ao câncer, e as mesmas vias moldam como os tumores respondem à terapia que danifica o DNA; a área descreve essas conexões como pano de fundo para a avaliação de evidências, em vez de como orientação para o diagnóstico ou tratamento de qualquer indivíduo.
History
O campo foi construído na segunda metade do século XX, desde a descoberta da fotorreativação e do reparo por excisão até a dissecção molecular das principais vias. O reconhecimento de Lindahl da instabilidade química intrínseca do DNA reformulou o reparo como uma necessidade constante, em vez de uma resposta ocasional, e revisões integrativas de Hoeijmakers e de Sancar e colegas uniram as vias separadas como um sistema coerente de manutenção do genoma. O Prêmio Nobel de Química de 2015 para Lindahl, Modrich e Sancar reconheceu o estudo mecanicista do reparo do DNA.
Key figures
- Tomas Lindahl
- Aziz Sancar
- Paul Modrich
- Stephen Jackson
- Jan Hoeijmakers
Related topics
Seminal works
- lindahl-1993
- hoeijmakers-2001
- sancar-2004
- jackson-bartek-2009
Frequently asked questions
- Por que a célula precisa de tantas vias de reparo diferentes?
- Diferentes lesões têm química e geometria distintas, então a célula usa sistemas especializados: pequenos danos de base são tratados pelo reparo por excisão de base, distorções volumosas pelo reparo por excisão de nucleotídeos, incompatibilidades de replicação pelo reparo de incompatibilidade e quebras de fita dupla por recombinação ou junção de extremidades.
- Como o reparo do DNA está relacionado ao câncer?
- As vias de reparo atuam como uma barreira contra o acúmulo de mutações; quando falham, a instabilidade genômica aumenta e pode contribuir para o câncer, razão pela qual defeitos de reparo hereditários aumentam o risco de câncer.