Polipose Adenomatosa Familiar (PAF)

A polipose adenomatosa familiar é uma síndrome hereditária em que a alteração germinativa do gene supressor tumoral APC causa o desenvolvimento de centenas a milhares de adenomas colorretais, geralmente com início na adolescência ou início da idade adulta. Sem intervenção, o número cumulativo de pólipos torna a progressão para o câncer colorretal efetivamente inevitável, o que faz da PAF um exemplo definidor de predisposição hereditária ao câncer.

Definition

A polipose adenomatosa familiar é uma síndrome autossômica dominante, causada por variantes patogênicas germinativas no gene APC, caracterizada pelo desenvolvimento de numerosos (classicamente mais de cem) pólipos adenomatosos colorretais e um risco vitalício muito elevado de câncer colorretal.

Scope

Este tópico abrange a base genética, as características clínicas e as manifestações extracolônicas da PAF, e explica por que ela é gerenciada dentro de programas de câncer hereditário. É uma visão geral de referência e não fornece cronogramas de vigilância individualizados, conselhos cirúrgicos ou instruções de tratamento.

Key concepts

• Gene APC e herança autossômica dominante
• PAF clássica versus atenuada
• Polipose adenomatosa colorretal profusa
• Características extracolônicas (adenomas duodenais, tumores desmoides, CHRPE, osteomas)
• Variantes da síndrome de Gardner e Turcot
• Testes genéticos e avaliação em cascata familiar

Key theories

Modelo de dois hits do supressor tumoral no locus APC

A PAF surge quando uma variante inativadora herdada no gene supressor tumoral APC é seguida pela perda somática do segundo alelo, iniciando a formação de adenomas; o APC é também o "porteiro" (gatekeeper) comumente alterado precocemente na tumorigênese colorretal esporádica.

Mechanisms

A síndrome é impulsionada pela inativação germinativa de um alelo APC em cada célula; a perda somática do alelo funcional restante nas células epiteliais do cólon remove então o controle de "porteiro" (gatekeeper) do APC, iniciando a formação de adenomas em todo o cólon e reto. Como a inativação do APC é também um evento precoce e comum no câncer colorretal esporádico, a PAF causa um fenótipo de polipose grave e ilumina a genética mais ampla da tumorigênese colorretal. O número e o início precoce dos pólipos significam que, sem manejo, um ou mais progredirão para câncer.

Clinical relevance

A PAF é gerenciada dentro de programas de câncer hereditário e gastroenterologia devido ao seu risco quase certo de câncer colorretal e suas características extracolônicas, como adenomas duodenais e tumores desmoides. Esta entrada descreve a síndrome como material de referência; não é uma fonte de recomendações individualizadas de vigilância, cirúrgicas ou de tratamento, que exigem avaliação especializada.

Epidemiology

A PAF é rara em relação ao câncer colorretal esporádico e responde por uma pequena fração de todos os cânceres colorretais, mas é uma das síndromes hereditárias mais reconhecíveis. Os casos podem ser herdados de um pai afetado ou surgir de novas variantes germinativas, e uma forma atenuada com menos pólipos e início mais tardio também é reconhecida.

Evidence & guidelines

A identificação do APC no cromossomo 5q21 estabeleceu a base molecular da síndrome, e órgãos profissionais como o American College of Gastroenterology e sociedades colaboradoras do Reino Unido publicam diretrizes sobre testes genéticos e manejo de síndromes de câncer gastrointestinal hereditário, incluindo a PAF. Estas descrevem evidências e consenso, em vez de direcionar o cuidado de qualquer indivíduo.

History

O agrupamento familiar de polipose colônica profusa foi descrito bem antes de sua causa molecular ser conhecida. A clonagem do gene APC no cromossomo 5q21 em 1991 identificou o supressor tumoral responsável e conectou a síndrome ao modelo genético mais amplo da tumorigênese colorretal, transformando a PAF em um paradigma de câncer hereditário e possibilitando testes genéticos e avaliação em cascata familiar.

Key figures

• Kenneth Kinzler
• Bert Vogelstein
• Yusuke Nakamura
• Francis Giardiello

Seminal works

• kinzler-1991
• fearon-vogelstein-1990

Frequently asked questions

O que causa a polipose adenomatosa familiar?

É causada por variantes patogênicas germinativas no gene supressor tumoral APC, herdadas em um padrão autossômico dominante, que levam ao desenvolvimento de numerosos pólipos adenomatosos colorretais.

Como a PAF difere do câncer colorretal esporádico?

A PAF é uma síndrome hereditária definida que produz centenas a milhares de pólipos desde tenra idade com um risco de câncer vitalício muito alto, enquanto o câncer colorretal esporádico geralmente surge de um pequeno número de pólipos adquiridos mais tarde na vida; ambos compartilham a inativação precoce do APC.