Polimorfismos de Transportadores de Fármacos

Os transportadores de fármacos são proteínas de membrana que movem fármacos e seus metabólitos para dentro e para fora das células, controlando a absorção no intestino, a captação no fígado e rim, e a eliminação. Variantes herdadas nos genes que codificam esses transportadores — pertencentes principalmente à família de efluxo ATP-binding cassette (ABC) e à família de captação solute carrier (SLC) — alteram a quantidade de fármaco que atinge os tecidos e como ele é eliminado, tornando-os uma parte importante da farmacogenômica.

Definition

Polimorfismos de transportadores de fármacos são variantes de sequência herdadas nos genes que codificam proteínas de transporte de membrana que carregam fármacos através das membranas celulares, as quais alteram a expressão ou função desses transportadores e, consequentemente, influenciam a absorção, distribuição tecidual e eliminação de fármacos.

Scope

Este tópico abrange as principais famílias de transportadores de fármacos, o papel do transporte de captação e efluxo na disposição de fármacos, e os efeitos farmacogenômicos dos polimorfismos comuns de transportadores. É uma descrição de referência e não fornece dosagem ou aconselhamento de tratamento individualizado.

Core questions

• Quais transportadores governam a captação e o efluxo de um determinado fármaco?
• Como os polimorfismos nos genes dos transportadores alteram a exposição a fármacos?
• Como os transportadores interagem com as enzimas metabolizadoras para moldar a disposição geral?

Key concepts

• Transportadores de captação (solute carrier, família SLC)
• Transportadores de efluxo (ATP-binding cassette, família ABC)
• Efluxo de múltiplos fármacos por P-glicoproteína (MDR1/ABCB1)
• Polipeptídeos transportadores de ânions orgânicos (OATPs, por exemplo, OATP1B1/SLCO1B1)
• Controle de acesso tecidual no intestino, fígado, rim e barreira hematoencefálica
• Variação genética que altera a expressão ou atividade do transportador

Mechanisms

Os transportadores se enquadram em duas grandes classes funcionais: transportadores de captação da família solute carrier (SLC) que transportam fármacos para dentro das células, e transportadores de efluxo da família ATP-binding cassette (ABC) que bombeiam fármacos para fora usando ATP (International Transporter Consortium, 2010). A P-glicoproteína, uma bomba de efluxo ABC, limita a absorção de fármacos e protege tecidos como o cérebro, extrudindo uma ampla gama de substratos (Ambudkar et al., 1999). No lado da captação, o polipeptídeo transportador de ânions orgânicos OATP1B1 medeia a captação hepática de muitos fármacos, e variantes comuns em seu gene reduzem essa captação e aumentam as concentrações plasmáticas dos fármacos afetados (Niemi et al., 2011). Como os transportadores e as enzimas metabolizadoras frequentemente atuam em substratos sobrepostos e nos mesmos órgãos, os dois sistemas determinam conjuntamente a disposição líquida do fármaco (Evans & McLeod, 2003).

Clinical relevance

Os polimorfismos de transportadores ajudam a explicar por que alguns pacientes apresentam maior exposição a fármacos ou distribuição tecidual alterada, contribuindo para diferenças na resposta e para o risco de certos efeitos relacionados à dose. Esta entrada apresenta os mecanismos como referência e não é uma base para decisões individuais de dosagem.

Epidemiology

Variantes de transportadores funcionalmente importantes são comuns e diferem em frequência entre as populações; por exemplo, a variante SLCO1B1 de função reduzida que afeta a captação hepática mediada por OATP1B1 varia em prevalência por ancestralidade (Niemi et al., 2011).

History

A bomba de efluxo de resistência a múltiplos fármacos P-glicoproteína foi identificada nas décadas de 1970-1980 no contexto da resistência à quimioterapia do câncer e, posteriormente, reconhecida como um determinante geral da disposição de fármacos (Ambudkar et al., 1999). Ao longo dos anos 2000, os transportadores de captação, como os OATPs, mostraram-se geneticamente polimórficos e clinicamente relevantes (Niemi et al., 2011), e o International Transporter Consortium (2010) consolidou o campo definindo os transportadores de maior importância para o desenvolvimento de fármacos.

Key figures

• Mikko Niemi
• Suresh Ambudkar
• Michael Gottesman
• William Evans
• Howard McLeod

Seminal works

• itc-2010
• ambudkar-1999
• niemi-2011

Frequently asked questions

Qual é a diferença entre transportadores de captação e de efluxo?

Os transportadores de captação (principalmente proteínas solute carrier, SLC) movem os fármacos para dentro das células, enquanto os transportadores de efluxo (principalmente proteínas ATP-binding cassette, ABC, como a P-glicoproteína) bombeiam os fármacos para fora das células; juntos, eles controlam a quantidade de fármaco que entra e permanece nos tecidos.

As variantes dos transportadores podem alterar os níveis de fármacos mesmo que o metabolismo seja normal?

Sim – um polimorfismo que reduz um transportador de captação ou altera uma bomba de efluxo pode aumentar ou diminuir as concentrações de fármacos independentemente de como o fármaco é metabolizado, porque o transporte e o metabolismo são etapas separadas na disposição.