Metabolismo Hepático de Fármacos e Citocromo P450

O fígado é o principal local onde os fármacos e outros compostos estranhos são quimicamente transformados para eliminação. Esta biotransformação é convencionalmente dividida em reações de Fase I — dominadas pela superfamília do citocromo P450 (CYP) — e reações de conjugação de Fase II. As diferenças na atividade do CYP, sejam genéticas, induzidas ou inibidas, são uma das principais fontes da variabilidade observada na resposta individual ao mesmo fármaco.

Definition

O metabolismo hepático de fármacos é a biotransformação enzimática de fármacos e xenobióticos pelo fígado, predominantemente através de reações de Fase I catalisadas pelo citocromo P450 e subsequente conjugação de Fase II, convertendo compostos lipofílicos em formas mais hidrossolúveis para excreção.

Scope

A entrada abrange o esquema de duas fases da biotransformação, o papel das enzimas do citocromo P450 (especialmente CYP3A4 e outras isoformas principais), o metabolismo de primeira passagem e as fontes de variabilidade interindividual — polimorfismo farmacogenético, indução e inibição enzimática e interações medicamentosas. É um relato de referência da fisiologia do metabolismo de fármacos e não fornece orientação sobre dosagem ou prescrição.

Core questions

• O que distingue a biotransformação de Fase I da Fase II?
• Quais isoformas do citocromo P450 lidam com a maior parte do metabolismo de fármacos?
• Como a indução e inibição enzimática produzem interações medicamentosas?
• Por que os polimorfismos genéticos nas enzimas CYP causam resposta variável aos fármacos?

Key concepts

• Fase I (oxidação, redução, hidrólise)
• Fase II (conjugação: glucuronidação, sulfatação, acetilação)
• Superfamília do citocromo P450
• CYP3A4 e outras isoformas principais
• Metabolismo de primeira passagem (pré-sistêmico)
• Indução e inibição enzimática
• Polimorfismo farmacogenético
• Interações medicamentosas

Mechanisms

Os fármacos lipofílicos são primeiramente tornados mais reativos por reações de Fase I — principalmente oxidação catalisada por enzimas do citocromo P450 ligadas à membrana do retículo endoplasmático hepático — e depois conjugados na Fase II a grupos altamente hidrossolúveis para excreção biliar ou renal (Wilkinson, 2005). Um pequeno número de isoformas de CYP, com a CYP3A4 metabolizando a maior parte dos fármacos clinicamente utilizados, é responsável pela maior parte do metabolismo oxidativo (Guengerich, 1999; Nelson et al., 2004). Como os fármacos absorvidos oralmente atravessam a parede intestinal e o fígado antes de atingirem a circulação sistêmica, o metabolismo de primeira passagem pode reduzir substancialmente a fração de uma dose oral que se torna sistemicamente disponível. A atividade do CYP varia entre as pessoas através de polimorfismos herdados e é modulada por outros fármacos e alimentos que induzem ou inibem enzimas específicas, o que é a base mecanicista de muitas interações medicamentosas e de diferenças farmacogenéticas na resposta (Evans & Relling, 1999).

Clinical relevance

A variação no metabolismo hepático de fármacos ajuda a explicar por que as exposições padrão a fármacos diferem entre os indivíduos e por que algumas combinações de fármacos interagem. A compreensão de quais enzimas metabolizam um fármaco sustenta a farmacogenômica e a previsão de interações. Esta entrada descreve a fisiologia subjacente e não é uma fonte de recomendações de dosagem ou aconselhamento de prescrição individualizado.

Evidence & guidelines

A bioquímica e as implicações clínicas do metabolismo hepático de fármacos são descritas em revisões de farmacologia padrão (Wilkinson, 2005; Guengerich, 1999), com a nomenclatura do CYP padronizada por Nelson e colegas (2004) e a estrutura farmacogenômica articulada por Evans e Relling (1999).

History

O pigmento citocromo P450 foi identificado no final dos anos 1950 e 1960 e progressivamente resolvido em uma grande superfamília de genes, com uma nomenclatura padronizada consolidada por Nelson e colegas (2004). O reconhecimento de que os polimorfismos nessas enzimas são a base da resposta variável aos fármacos deu origem ao campo da farmacogenética e, posteriormente, da farmacogenômica (Evans & Relling, 1999).

Seminal works

• wilkinson-2005
• guengerich-1999
• evans-1999

Frequently asked questions

Qual a diferença entre o metabolismo de Fase I e Fase II?

As reações de Fase I (principalmente oxidação catalisada pelo citocromo P450) introduzem ou expõem um grupo químico reativo, enquanto as reações de Fase II ligam uma molécula hidrossolúvel (como ácido glucurônico ou sulfato) para que o composto possa ser excretado.

Por que o mesmo fármaco afeta as pessoas de forma diferente?

Diferenças herdadas nas enzimas metabolizadoras de fármacos, além da indução ou inibição dessas enzimas por outros fármacos e alimentos, alteram a velocidade com que um fármaco é eliminado, produzindo diferentes níveis sanguíneos a partir da mesma dose.