Variação do Número de Cópias e Dosagem Gênica

Os genomas variam não apenas em letras únicas, mas também em quantas cópias de um segmento eles contêm. A variação do número de cópias (VNC) — deleções e duplicações de trechos de DNA, frequentemente abrangendo genes inteiros — altera a dosagem gênica, o número de cópias funcionais de um gene. Como a quantidade de um produto gênico pode ser tão importante quanto sua sequência, as alterações de dosagem são um eixo importante da variação genômica e da doença.

Definition

Variação do número de cópias é o ganho (duplicação) ou perda (deleção) de segmentos de DNA, de modo que o número de cópias difere entre os genomas; dosagem gênica é o número de cópias funcionais de um gene, o que influencia a quantidade de seu produto que é produzida.

Scope

Este tópico aborda a variação do número de cópias como uma alteração estrutural do genoma e o conceito de dosagem gênica que ela afeta, incluindo como as VNCs são descobertas e por que a sensibilidade à dosagem torna alguns genes vulneráveis a alterações de cópias. É material de referência e educacional e descreve associações de doenças de forma geral, em vez de como orientação clínica.

Core questions

• O que é uma variante do número de cópias e como ela difere de uma mutação pontual?
• Como a alteração do número de cópias de um gene modifica a dosagem gênica e o fenótipo?
• Quais genes são sensíveis a alterações de dosagem?
• Como as variantes do número de cópias são detectadas em todo o genoma?

Key concepts

• Variação do número de cópias (VNC)
• Deleção e duplicação
• Dosagem gênica
• Sensibilidade à dosagem (haploinsuficiência e triplosensibilidade)
• Variação estrutural
• Polimorfismo do número de cópias
• Distúrbios genômicos

Mechanisms

Uma VNC surge quando um segmento de DNA é duplicado ou deletado, tipicamente através de recombinação entre sequências semelhantes, de modo que um genoma carrega mais ou menos cópias dos genes dentro desse segmento. A alteração do número de cópias muda a dosagem gênica: com menos cópias, a célula pode produzir muito pouco de um produto (relevante onde uma única cópia funcional é insuficiente, ou seja, sensibilidade à dosagem), e com cópias extras, pode produzir muito. Para genes sensíveis à dosagem, essas mudanças quantitativas podem ser suficientes para alterar o fenótipo, mesmo que a sequência codificadora do gene permaneça inalterada. As VNCs são identificadas em todo o genoma comparando a profundidade ou intensidade da sequência entre os genomas para detectar regiões presentes em números anormais.

Clinical relevance

As variantes do número de cópias contribuem para uma série de distúrbios genômicos, e avaliar se uma deleção ou duplicação se sobrepõe a um gene sensível à dosagem faz parte da interpretação da variação estrutural. Este tópico descreve os conceitos estruturais e de dosagem por trás de tal interpretação para referência e educação; não é uma base para diagnóstico ou tratamento individual.

Epidemiology

Pesquisas em genomas humanos mostram que a variação do número de cópias é comum: cada genoma carrega muitas VNCs, e coletivamente elas respondem por uma parcela substancial dos pares de bases que diferem entre indivíduos — comparável ou excedendo as diferenças de nucleotídeo único na sequência total afetada — tornando a variação de dosagem uma característica generalizada da diversidade genética humana normal.

Evidence & guidelines

O reconhecimento de que o polimorfismo do número de cópias é generalizado em genomas saudáveis veio de pesquisas baseadas em microarrays, e os métodos para descobrir e genotipar a variação estrutural, incluindo VNCs, foram sistematizados na era do sequenciamento; estes fornecem a base de referência para como o número de cópias é medido e interpretado.

History

Até o início dos anos 2000, a variação genética era enquadrada principalmente em termos de nucleotídeos únicos. Pesquisas de microarray revelaram então que grandes duplicações e deleções são comuns mesmo entre pessoas saudáveis, estabelecendo a variação do número de cópias como uma classe importante de variação genômica; o sequenciamento posteriormente refinou sua descoberta e ligou alterações específicas de dosagem a distúrbios genômicos.

Key figures

• Jonathan Sebat
• Michael Wigler
• Evan Eichler

Seminal works

• sebat-2004
• alkan-2011

Frequently asked questions

Como uma variante do número de cópias difere de uma mutação de letra única?

Uma mutação pontual altera uma base em um gene, enquanto uma variante do número de cópias duplica ou deleta um trecho inteiro de DNA, alterando quantas cópias de um ou mais genes estão presentes, em vez de alterar uma única posição.

Por que o número de cópias de um gene é importante?

Para genes sensíveis à dosagem, a quantidade de produto produzido é importante; poucas cópias podem produzir muito pouco e cópias extras muito, então uma mudança na dosagem gênica pode afetar o fenótipo mesmo quando a sequência de cada cópia é normal.